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CEl cáncer es muy difícil de tratar. En parte, esto se debe a que las células que componen un tumor son heterogéneas y expresan diferentes genes y moléculas que determinan su respuesta al tratamiento. Incluso si un tratamiento mata la mayoría de las células cancerosas, un sobreviviente es suficiente para que el cáncer persista.

Mientras los científicos luchaban por encontrar estas células resistentes al tratamiento, recurrieron a una herramienta inesperada: las células hermanas. Si bien las hermanas humanas pueden compartir ropa o juguetes, las células hermanas comparten sus perfiles de expresión genética, lo que podría indicar si las células son resistentes al tratamiento.

En un estudio publicado en Comunicaciones de la naturalezainvestigadores de la Universidad de Helsinki presentaron un nuevo método llamado ReSisTrace que utiliza células hermanas para identificar los estados moleculares que impulsan la resistencia al tratamiento en líneas celulares cancerosas.1 Guiados por estas firmas de resistencia, los investigadores idearon un método para predecir fármacos que sensibilizarían las células al tratamiento.

“Podemos tener datos [on] tanto la sensibilidad a los fármacos como la transcriptómica a nivel unicelular”, dijo jing tan, bioinformático de la Universidad de Helsinki y coautor del estudio. «Esto es único y novedoso, y no está disponible mediante el uso de otras técnicas».

Tang y Anna Vähärautio, biólogo especializado en cáncer de la Universidad de Helsinki y coautor del estudio, quería desarrollar un método que combinara el rastreo del linaje (el proceso de seguimiento del destino celular y la descendencia) con la capacidad de perfilar la expresión genética en células individuales. Sin embargo, medir la expresión genética en una célula normalmente la destruye, por lo que los científicos no pueden rastrear su linaje al mismo tiempo. Ingrese a las células hermanas: una forma de lograr ambos objetivos en paralelo.

El equipo de Vähärautio ideó un método para insertar códigos de barras de ADN únicos en una línea celular de cáncer de ovario mediante transducción lentiviral. Luego, permitieron que las células se sometieran a una única división para que cada una produjera dos células hermanas, que encontraron que tenían perfiles de expresión genética similares. Los investigadores dividieron el conjunto de células por la mitad: en una mitad, midieron la expresión genética mediante secuenciación de ARN unicelular (scRNA-seq) para construir una imagen del estado de cada célula, y en la otra mitad, probaron si las células respondían. a ciertos tratamientos comunes contra el cáncer.

Utilizando los códigos de barras de las células resistentes al tratamiento, los investigadores las compararon con sus células hermanas en el grupo previo al tratamiento y analizaron sus perfiles de expresión genética. Esta comparación les ayudó a identificar genes que podrían haber provocado que la célula evadiera la muerte.

Al principio, los investigadores intentaron centrarse en genes individuales, pero pronto se dieron cuenta de que este enfoque podría no ser suficiente. “No sabemos si [the genes] realmente están impulsando la resistencia o si son efectos secundarios”, dijo Vähärautio. Esto inspiró al equipo a buscar en todo el transcriptoma firmas de expresión genética más amplias de sensibilidad o resistencia al tratamiento. Vähärautio y Tang sospecharon que estas firmas podrían incluso ayudar a predecir fármacos adicionales que podrían sensibilizar las células a un tratamiento posterior.

Usando publicado datos de expresión genética recolectados de líneas celulares tratadas con una variedad de compuestos, el equipo de Tang identificó medicamentos potenciales que podrían impulsar la expresión genética de las células resistentes al tratamiento hacia la de las células que responden al tratamiento.2 Al hacerlo, el fármaco añadido podría preparar a las células para que respondan al tratamiento del cáncer. Utilizando modelos computacionales, los investigadores predijeron que la administración de pevonedistat (un fármaco que inhibe una enzima implicada en la degradación de proteínas) antes de la quimioterapia con carboplatino haría que la línea celular cancerosa que estaban estudiando fuera más fácil de destruir. Probaron sus predicciones y descubrieron que el tratamiento previo con pevonedistat y muchos otros compuestos predichos funcionaban sinérgicamente con terapias comunes contra el cáncer para matar las células cancerosas.

Estos hallazgos fueron una agradable sorpresa para Vähärautio y convencieron a Tang de que este podría ser un nuevo enfoque para desarrollar tratamientos contra el cáncer más eficaces para superar la resistencia a los medicamentos.

amy brock, un bioingeniero de la Universidad de Texas en Austin que no participó en este estudio, señaló que los autores definieron las firmas de expresión genética comparando todas las células resistentes con todas las células sensibles, pero que podría haber incluso más patrones ocultos en las células resistentes individuales. «Sería interesante examinar más a fondo si las células hermanas se vuelven resistentes mediante mecanismos comunes o distintos», dijo Brock.

Brock espera que, con una serie de métodos similares para rastrear linajes celulares y expresión genética unicelularAhora, los investigadores se centrarán en aplicar estas herramientas para comprender mejor cómo las células evaden tratamientos específicos.3,4 Vähärautio y Tang ahora están aplicando su método a más tipos de muestras, incluidos organoides cancerosos y líneas celulares de leucemia mieloide aguda. Pero Vähärautio cree que este método podría incluso ser útil para estudiar cómo los estados de las células influyen en su destino en otros contextos, como el desarrollo o las respuestas a sustancias químicas. Con los modelos computacionales para la predicción de drogas, ReSisTrace podría incluso identificar formas de cambiar estos destinos.

«Creo que el método es realmente ampliamente aplicable y puede usarse para estudiar muchos estados celulares diferentes y conexiones de destino», dijo Vähärautio.

Referencias

  1. Dai J, et al. Rastreando la resistencia preparada en el cáncer a través de células hermanas. comuna nacional. 2024;15(1):1158.
  2. Subramanian A, et al. Un mapa de conectividad de última generación: la plataforma L1000 y los primeros 1.000.000 de perfiles. Celúla. 2017;171(6):1437-1452.
  3. Oren Y, et al. Las células persistentes del cáncer cíclico surgen de linajes con programas distintos. Naturaleza. 2021;596(7873):576-582.
  4. Gutiérrez C, et al. Los códigos de barras multifuncionales con ClonMapper permiten el estudio de alta resolución de la dinámica clonal durante la evolución y el tratamiento del tumor. cáncer nacional. 2021;2(7):758-772.