Mapeo del circuito neuronal de la evitación social

lAl igual que los humanos, los ratones viven en grupos sociales complejos en los que aprender a distinguir entre a quién acercarse y a quién evitar es clave. Los científicos sabían que después perdiendo una pelealos ratones derrotados aprenden rápidamente a alejarse de sus oponentes victoriosos, pero los mecanismos neuronales que impulsan estos cambios de comportamiento no se comprenden completamente.¹

Recientemente, investigadores dirigidos por Dayu Linneurocientífico de la Universidad de Nueva York, caracterizó un circuito cerebral hipotalámico que regula la evitación social en ratones y descubrió el papel esencial de la oxitocina para facilitar la plasticidad neuronal después de una única derrota.² Estos hallazgos, publicados en Naturalezaapoyan la idea de que la oxitocina del cerebro modula más que solo comportamientos prosociales en los animales.

“Descubrieron un conjunto muy diferente de neuronas de oxitocina y de neuronas que expresan receptores de oxitocina que nunca antes se habían estudiado”, dijo Brian Trenorneurocientífico conductual de la Universidad de California en Davis, que no participó en el estudio.

Cuando Lin comenzó esta investigación hace casi cinco años, no planeaba estudiar los circuitos cerebrales que median la evitación social. “En realidad era un proyecto relacionado con la agresión materna”, explicó. En ese momento, Lin quería investigar si la oxitocina liberada en la parte ventrolateral del hipotálamo ventromedial (VMHvl), una región del cerebro implicada en comportamiento agresivo y miedo socialmedió en el aumento de agresión femenina durante la lactancia, un cambio de comportamiento crítico que permite a la madre proteger a su descendencia de amenazas.^3-5

Después de que los datos de un año de experimentos negaran esa hipótesis, los investigadores exploraron nuevas ideas. Mientras hacía una lluvia de ideas con su equipo, Lin recordó un experimento que completó como investigadora postdoctoral unos años antes. Un día, por curiosidad, Lin observó la expresión de c-fos, un marcador de actividad neuronal, en el VMHvl de animales que habían perdido una pelea. El perfil de c-fos en esos cerebros se parecía a los patrones del receptor de oxitocina en el VMHvl de madres de ratón. Esta similitud intrigó a Lin, quien planteó la hipótesis de que estas neuronas que expresan el receptor de oxitocina (OXTR) podrían tener un papel en los comportamientos inducidos por la derrota.

Para probar esta idea, Lin y su equipo expusieron ratones machos y hembras a un compañero agresivo del mismo sexo durante 10 minutos y evaluaron el comportamiento y la actividad cerebral de los animales antes y después de perder una pelea. Los investigadores se centraron en la parte anterior del VMHvl (aVMHvl), ya que hallazgos anteriores del equipo de Lin indicaron que células en esta región se vuelven activos en ratones defendiéndose de los agresores.⁶

El registro de fotometría de fibra de las neuronas OXTR en el aVMHvl reveló un aumento de las respuestas celulares cuando los investigadores expusieron a los animales derrotados a sus matones confinados dentro de una copa perforada. ”Los animales derrotados pasan la mayor parte del tiempo [their] tiempo lejos del agresor, en comparación con antes de la derrota, cuando pasan la mayor parte del tiempo cerca del agresor”, explicó Lin.

Para evaluar la relevancia funcional de estas células para los comportamientos inducidos por la derrota, el equipo activó optogenéticamente neuronas aVMHvl OXTR en ratones que nunca habían experimentado una pelea. La estimulación de estas células en animales ingenuos indujo un fuerte rechazo hacia un animal restringido, lo que sugiere que una mayor actividad de estas neuronas impulsa la evitación social. Por el contrario, la inhibición optogenética de estas células en animales derrotados aumentó el tiempo que dedicaron a investigar a sus agresores confinados, lo que indica que estas neuronas son necesarias para inducir la evitación en ratones que perdieron una pelea.

Dado que estas células expresaban receptores de oxitocina, el equipo buscó a continuación la fuente de oxitocina para las neuronas aVMHvl. Al mapear la expresión de c-fos y oxitocina después de la derrota, los investigadores encontraron que las células productoras de oxitocina de diferentes áreas del hipotálamo estaban comprometidas, y el mayor porcentaje de ellas pertenecía a una región llamada núcleo supraóptico retroquiasmático (SOR).

Experimentos adicionales que observaron las células productoras de oxitocina SOR revelaron que estas neuronas se activaban cuando los ratones perdían una pelea, pero no cuando los animales derrotados se encontraban más tarde con sus matones. Estas células aumentaron su actividad cuando los animales experimentaron diferentes estímulos dolorosos, como ser pinchados o pellizcados con una pinza, lo que sugiere que las células productoras de oxitocina SOR transmiten información sensorial sobre aspectos incómodos de la pelea. “Nunca he visto a nadie publicar nada sobre esas células”, dijo Trainor. “Realmente descubrieron algo que estaba allí a plena vista”.

Los registros electrofisiológicos en cortes de cerebro mostraron además que la estimulación de las células productoras de oxitocina SOR conducía a la despolarización de la membrana de las neuronas aVMHvl. La adición de un agonista del receptor de oxitocina a los cortes de cerebro aumentó la probabilidad de que las células aVMHvl se activen en respuesta a una entrada excitadora, lo que sugiere que el neuropéptido fortalece la transmisión sináptica dentro de las células aVMHvl OXTR.

En el futuro, Lin planea continuar estudiando este circuito para descubrir otras poblaciones neuronales y regiones del cerebro que puedan contribuir al aprendizaje de la evitación social. También quiere examinar este circuito cerebral en entornos más naturalistas, como durante el establecimiento de una jerarquía dentro de un grupo de ratones.

Según Trainor, los hallazgos del estudio refuerzan la idea de que el papel de la oxitocina en el cerebro va más allá de modular conductas prosociales, y que el neuropéptido actúa como un potenciador de las experiencias sociales, mejorando las buenas y empeorando las malas. “Llena este vacío de oxitocina que tiene estos tipos de efectos de evitación social”, dijo Trainor. “A mucha gente le cuesta entender eso. Con suerte, este trabajo hará cambiar de opinión a algunos en el campo”.

Referencias

1. Qi CC, et al. La interacción de la amígdala basolateral, el hipocampo ventral y la corteza prefrontal medial regula la consolidación y extinción del miedo social.. Función cerebral de comportamiento. 2018;14(1):7.
2. Osakada T, et al. Un circuito hipotalámico de oxitocina dedicado controla el aprendizaje social aversivo. Naturaleza. 2024;626(7998):347-356.
3. Lin D, et al. Identificación funcional de un locus de agresión en el hipotálamo del ratón.. Naturaleza. 2011;470(7333):221-226.
4. Silva BA, et al. Circuitos hipotalámicos independientes para el miedo social y a los depredadores.. Nat Neurosci. 2013;16(12):1731-1733.
5. Georgescu T, et al. Contención de la agresión materna mediada por prolactina durante la lactancia.. Proc Natl Acad Sci EE.UU.. 2022;119(6):e2116972119.
6. Wang L, et al. Control hipotalámico de la autodefensa conespecífica. Representante celular. 2019;26(7):1747-1758.e5.