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tLos factores de transcripción que sintonizan la expresión de múltiples genes podrían ser actores clave en la regulación del comportamiento, pero los científicos deben explorarlos. Pedro Hamilton, neurocientífico de la Virginia Commonwealth University, contribuye desde hace años a esta búsqueda, especialmente en el contexto de los estudios del comportamiento social. En 2019, él y sus colegas identificaron un factor de transcripción (TF) que se correlacionaba con resiliencia al estrés en roedores.1 En un estudio reciente, Hamilton y su equipo descubrieron que el mismo TF orquesta comportamientos sociales en ratones y vincula inesperadamente el cerebro y el sistema inmunológico.2 Sus hallazgos, reportados en Psiquiatría traslacionalarrojan luz sobre la genética que sustenta la conducta social en los mamíferos, sentando las bases para identificar genes que contribuyen a las enfermedades mentales.

El regulador neuronal que Hamilton identificó en su estudio original pertenece al familia TF más grande en los mamíferos, llamadas proteínas de dedos de zinc (ZFP) de la caja asociada a Krüppel (KRAB).3 Sus miembros regulan directamente genes y reprimir elementos transponibles—Secuencias de ADN que regular otros genes.4,5 En el nuevo estudio, Hamilton y su equipo exploraron cómo el TF en cuestión, ZFP189, afecta el estrés en ratones mediante la creación de una versión sintética con funcionalidad invertida; cambiaron su dominio represivo por uno activador para alterar sus efectos inhibidores sobre los elementos transponibles. Luego, los investigadores dieron a los ratones una copia adicional del zfp189 gen, ya sea la versión sintética o la normal. “Podría haber un punto óptimo para la regulación de elementos transponibles donde demasiado o muy poco [ZFP189] podría conducir a una desregulación de los comportamientos sociales”, explicó Hamilton.

Inmediatamente, se dieron cuenta de que el FT sintético sacudió la fisiología neuronal. Neuronas de la corteza prefrontal, una región del cerebro fundamental para la cognición. sensible al estréscrecieron más extensiones en forma de hongo en los ratones que recibieron el TF activador sintético en comparación con los ratones que recibieron la forma represiva.6

A continuación, para descubrir cómo estas interrupciones resistencia al estrés impactada En ratones, los investigadores colocaron ratones con ZFP189 sintético en una jaula con un ratón agresivo más grande.7 Por lo general, los ratones pueden soportar una hostilidad menor, pero Hamilton notó que estos ratones se comportaban de manera diferente: se retraían socialmente. Esto le indicó que, además de afectar la respuesta al estrés, ZFP189 podría influir en los comportamientos sociales de manera más amplia.

Con curiosidad sobre cuánto influye ZFP189 en la dinámica de grupo, su equipo realizó un prueba de tubo de dominancia social explorar si los ratones con TF sintético podrían percibir jerarquías sociales.8 Colocaron dos ratones uno frente al otro en los extremos de un tubo demasiado estrecho para que cualquiera de ellos pudiera darse la vuelta. En circunstancias normales, el ratón dominante normalmente daría un paso adelante mientras que el ratón subordinado retrocedería. «Pero cuando agregamos nuestro factor de transcripción sintético, todas las apuestas estaban canceladas y el rendimiento fue simplemente una casualidad», dijo Hamilton.

La mitad del tiempo, los ratones que portaban el TF sintético avanzaron y la otra mitad retrocedieron, independientemente de la escala social, lo que sugiere que no podían percibirlo. «Esto indica que este factor de transcripción facilita la función cerebral necesaria para la cognición social», señaló Hamilton.

Después de darse cuenta de que este TF controla más facultades cognitivas de lo esperado, el equipo recurrió a la secuenciación de ARN para descubrir qué efecto tenía el TF sintético en los transcriptomas de las neuronas de la corteza prefrontal. El ZFP189 modificado activó cientos de elementos transponibles, lo que, según los investigadores, podría desencadenar un efecto dominó en la regulación genética. Cuando profundizaron más, descubrieron que los elementos transponibles despertados desactivaban una serie de genes inmunitarios, mientras que la versión normal de ZFP189 activaba estos factores inmunitarios.

El descubrimiento de que ZFP189 normalmente activa genes inmunes desconcertó a los neurocientíficos. El cerebro es un órgano inmune privilegiadolo que significa que tiene refuerzos físicos que mantienen alejados a los patógenos y, como resultado, no requiere mucha vigilancia inmunológica, por lo que el equipo no sabía qué hacen estos factores inmunológicos en la corteza prefrontal.9 Anteriormente, los científicos sugirieron que la inflamación puede llevar a las personas a retirarse de situaciones sociales para limitar la propagación de la infección, por lo que una hipótesis es que estos genes inmunes podrían impulsar un comportamiento solitario durante la enfermedad.10

«Es una tendencia en neurociencia decir que el sistema inmunológico y el cerebro están estrechamente relacionados», dijo Didier Trono, un genetista molecular que investiga KRAB ZFP en el Instituto Federal Suizo de Tecnología en Lausana y que no participó en el estudio. «De hecho, lo que parece ser un regulador maestro de algunas funciones neuronales también parece ser un regulador importante de algunas funciones inmunes», añadió, sugiriendo que podrían estar acoplados fisiológicamente. Alternativamente, Hamilton especuló que estos factores inmunes podrían reutilizarse para diferentes funciones no relacionadas en el cerebro.

El papel de ZFP189 en humanos sigue siendo en gran medida desconocido. «Aunque este estudio se realizó en ratones, es particularmente interesante porque es uno de los KRAB ZFP para el cual existe un ortólogo humano», señaló Trono.

A continuación, Hamilton planea explorar el papel de este TF en los trastornos neuropsiquiátricos. «Sería esclarecedor si este mecanismo de elementos transponibles pudiera explicar algunos de los déficits sociales que son comunes a tantas enfermedades cerebrales», dijo.

Referencias

1. Lorsch ZS, et al. La resiliencia al estrés es promovida por una red transcripcional impulsada por Zfp189 en la corteza prefrontal. Nat Neurosci. 2019;22(9):1413-1423.
2. Truby NL, et al. Un factor de transcripción de dedo de zinc permite comportamientos sociales mientras controla los elementos transponibles y la respuesta inmune en la corteza prefrontal. Psiquiatría transl. 2024;14(1):59.
3. Playfoot CJ, et al. Los elementos transponibles y sus controladores KZFP son impulsores de la innovación transcripcional en el cerebro humano en desarrollo. Res del genoma. 2021;31(9):1531-1545.
4. Yang P, et al. El papel de KRAB-ZFP en la represión de elementos transponibles y la evolución de los mamíferos. Tendencias Genet. 2017;33(11):871-881.
5. Fueyo R, et al. Funciones de los elementos transponibles en la regulación de la transcripción de los mamíferos.. Nat Rev Mol Cell Biol. 2022;23(7):481-497.
6. Arnsten AFT. Vías de señalización del estrés que alteran la estructura y función de la corteza prefrontal. Nat Rev Neurociencias. 2009;10(6):410-422.
7. Lyon DM, et al. Validez ecológica de los factores estresantes de la derrota social en modelos de vulnerabilidad y resiliencia en ratones.. Neurosci Biobehav Rev. 2023;145:105032.
8. Fulenwider HD, et al. Manifestaciones de dominación: Evaluaciones de dominancia social en roedores.. Genes Comportamiento Cerebral. 2022;21(3):e12731.
9. Louveau A, et al. Revisando los mecanismos del privilegio inmunológico del SNC. Tendencias Inmunol. 2015;36(10):569-577.
10. Muscatell KA, Inagaki TK. Más allá del retraimiento social: nuevas perspectivas sobre los efectos de la inflamación en el comportamiento social. Inmunización del comportamiento cerebral. 2021;16:100302.