BLas acteria tienen máquinas moleculares complejas que les ayudan a provocar enfermedades. Los científicos ahora pueden aprovechar estas máquinas para tratar enfermedades.
Cammie menormicrobiólogo del Mass General Research Institute, ideó una forma de secuestrar un sistema de secreción bacteriana y trasladarlo a Escherichia colihaciendo que las bacterias liberen moléculas terapéuticas. En una entrevista con El científicoLesser describió cómo las perspectivas multidisciplinarias abrieron la puerta a la administración de fármacos mediante bacterias.
¿Cómo se le ocurrió la idea de utilizar bacterias para la administración de medicamentos?
Estudio la maquinaria de secreción en patógenos, especialmente Shigellaque tiene un sistema de secreción tipo III para liberar moléculas en las células huésped. Escherichia coliSin embargo, rara vez secretan proteínas extracelularmente, a menos que los investigadores inserten sistemas de secreción de diferentes especies. Hace muchos años, mi laboratorio comenzó a trasladar sistemas de secreción tipo III a una cepa de laboratorio de Escherichia coli. Nos dimos cuenta de que si transfiríamos la maquinaria de secreción sin la punta, secretaría proteínas terapéuticas al entorno de la bacteria.
La microbióloga Cammie Lesser convierte los sistemas de secreción bacteriana en nuevos vehículos de administración de fármacos.
Brian Wilson
¿Qué hace que las bacterias sean adecuadas para esta aplicación?
Aunque la maquinaria de secreción está formada por unas 20 proteínas diferentes, todas están adyacentes en el genoma, lo que lo hace compacto. En la secreción del PRObiótico Tipo 3 Escherichia coli Terapéutico (PROTECCIÓN3ECT) plataforma que desarrollamos, capturamos esas piezas de ADN y las movimos desde Shigella en Escherichia coli.1 Luego, agregamos un regulador para que podamos controlar su expresión y finalmente agregamos nuestras cargas útiles. El sistema es modular y puedes mezclar y combinar sus componentes.
¿Qué tipos de moléculas terapéuticas puedes ofrecer?
Trabajamos principalmente con nanocuerpos, aunque hemos demostrado que también se pueden secretar otras proteínas. Los nanocuerpos son anticuerpos de dominio único presentes en camélidos, como alpacas y camellos, pero también en tiburones. Generalmente son muy estables y tienen una afinidad de unión decente, por lo que están ganando popularidad como terapéuticos. Usamos PROT3EcT para administrar nanocuerpos que se unen y neutralizan el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-?) para detener el desarrollo de inflamación en un modelo de ratón de trastorno intestinal (EII).1
En un estudio reciente, utilizamos PROT3EcT al objetivo enterohemorrágico Escherichia coli (ECEE).2 No se pueden administrar antibióticos a pacientes que tienen ECEH porque los medicamentos inducen una respuesta de estrés que hace que las bacterias liberen más toxinas.
Luis Ángel Fernández de la Universidad Autónoma de Madrid identificó un nanocuerpo que bloquea la proteína necesaria para la infección por ECEH.3 Demostró que funcionaba in vitro y demostramos que PROT3EcT puede administrar este nanocuerpo in vivo para profilaxis en un modelo de ratón ECEH.
¿Cuáles son las ventajas de PROT?3¿EcT sobre enfoques convencionales de administración de fármacos?
Es bueno administrar los medicamentos exactamente donde los desea, que es el intestino en el caso de la EII y las infecciones gastrointestinales. Se puede pensar en las bacterias como pequeñas fábricas que bombean el agente terapéutico en el lugar de la enfermedad para evitar efectos no deseados.
¿Cómo podrías mejorar PROT?3¿EcT en trabajos futuros?
En el estudio EHEC, la infección se retrasó, pero queremos curarla. También hay un gran movimiento en el campo de la EII para que las bacterias se activen y desactiven cuando detectan inflamación. Sería realmente genial si alguien con EII pudiera tomar un probiótico una vez a la semana y las bacterias se quedaran en su intestino y reconocieran cuando surge la inflamación. Entonces podrían empezar a liberar nanocuerpos.
Otro gran desafío a resolver con estas terapias basadas en bacterias, antes de que lleguen a los humanos, es la biocontención. Es realmente vital que tengamos interruptores moleculares para que, si alguien elimina bacterias, estas no entren al sistema de alcantarillado y crezcan.
Es bueno tener personas que aporten diferentes perspectivas a este campo, y creo que es por eso que PROT3La EcT generó mucho entusiasmo. Nuestra experiencia en la comprensión de la maquinaria de secreción fue esencial para construir este sistema.
Esta entrevista ha sido condensada y editada para mayor claridad.