Aenfermedad de lzheimer (EA) es un trastorno neurodegenerativo progresivo, y los investigadores ahora atribuyen sus síntomas a la deposición de fibrillas de tau amiloides. Aunque los científicos desarrollaron muchas terapias que son efectivas in vitro, la mayoría de estos medicamentos han mostrado un éxito limitado en los ensayos clínicos, y algunos de estos fracasos se deben a una administración ineficiente al cerebro.
Ke Houbecario postdoctoral en el laboratorio de David Eisenberg en la Universidad de California, Los Ángeles, está ideando enfoques innovadores para mejorar el transporte de tratamientos para la EA a través de la barrera hematoencefálica (BBB). En un artículo publicado recientemente Avances científicos En el artículo, Hou y su equipo modificaron su péptido terapéutico existente, que se une a las fibrillas de tau e inhibe su crecimiento in vitro, para conjugarlo con nanopartículas magnéticas (MNP).1 Inesperadamente, estos cambios también permitieron que el complejo actuara como un desagregador de fibrillas tau.
Ke Hou y sus colegas desarrollaron un péptido de siete residuos conjugado con nanopartículas magnéticas, donde este complejo inhibe la agregación de tau y fragmenta las fibrillas de tau existentes en el cerebro.
Ke Hou
¿Por qué las terapias anti-tau anteriores han mostrado una eficacia limitada in vivo?
Durante décadas, los investigadores han producido numerosos medicamentos contra la EA dirigidos a la beta amiloide sólo para fracasar en los ensayos clínicos. Sólo más recientemente los científicos han cambiado su enfoque hacia el desarrollo de terapias anti-tau. De los inhibidores de la agregación de tau y anticuerpos que han generado hasta ahora, muchos de ellos no cruzan eficientemente la BHE, lo que limita su biodisponibilidad. Además, algunos de los anticuerpos terapéuticos pueden provocar efectos secundarios graves.
Antes de unirme al grupo, el equipo de Eisenberg utilizó la estructura de tau para diseñar un péptido D-enantiomérico de seis residuos (6-DP). Sin embargo, el grupo planteó la hipótesis de que este inhibidor de la agregación de tau no podría penetrar la BHE. Como tengo experiencia en ciencias de los materiales, pude conjugar el péptido con nanomateriales, como las MNP, y probar la eficacia del complejo para prevenir la agregación de tau en cerebros de ratones.
¿Por qué decidiste utilizar MNP como portador de drogas?
Las MNP pueden cruzar eficientemente la BBB, lo que podría ayudar a mejorar la entrega del péptido al cerebro. Además, la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. ya había aprobado una terapia basada en MNP para el tratamiento de la enfermedad renal crónica, lo que sugiere que los portadores son bien tolerados. Este nanomaterial también tiene propiedades superparamagnéticas, lo que significa que el complejo péptido-MNP podría servir como sonda de diagnóstico de EA para imágenes por resonancia magnética.
¿Qué pasó cuando conjugaste el péptido con las MNP?
Para unir fácilmente el péptido a las nanopartículas, necesitaba agregar una cisteína adicional al final del 6-DP, formando un péptido de siete residuos (7-DP). Cuando probé las propiedades del complejo péptido-MNP in vitro, no sólo pudo prevenir la agregación de tau sino que también pudo desmontar las fibrillas de tau existentes. Para determinar qué componente era responsable de esta función sorprendente, examinamos las capacidades de la nanopartícula y los péptidos solos y descubrimos que el 7-DP, pero no las MNP o el 6-DP, podían desagregar las fibrillas de tau inducidas por heparina y las fibrillas de tau patológicas que extrajimos. del tejido cerebral humano. También evaluamos los efectos de los péptidos-MNP en un modelo de ratón con EA y observamos que el complejo atravesó la BBB y condujo a una reducción de la patología tau en sus cerebros y a una mejor función de la memoria. Esto sugiere que los péptidos MNP podrían revertir la progresión de la EA.
Queríamos descubrir por qué la única diferencia de cisteína entre el 6-DP y el 7-DP permitía que el péptido tuviera esta propiedad de desagregación, por lo que comenzamos a evaluar su mecanismo potencial y resumimos nuestros resultados en una preimpresión publicada en bioRxiv.2 Determinamos que el 7-DP puede autoagregarse formando una fibrilla derecha. Cuando el péptido se une y se agrega a las fibrillas tau zurdas, el 7-DP inicialmente se adapta a su giro hacia la izquierda. Sin embargo, el péptido debe revertir su torsión para aliviar la tensión de torsión y, al hacerlo, altera la fibrilla tau, permitiendo su fragmentación.
¿Cuáles son tus próximos pasos?
Actualmente estamos caracterizando los fragmentos producidos después de que el 7-DP desmonte las fibrillas de tau mediante espectrometría de masas y microscopía electrónica. Sabemos que estos fragmentos no pueden favorecer el crecimiento de nuevas fibrillas de tau, por lo que nos gustaría aprender más sobre su estructura. También estamos utilizando la información que aprendimos de este estudio para diseñar desagregadores contra otras fibrillas de amiloide, como la alfa-sinucleína, y, con suerte, desarrollar medicamentos para otras enfermedades neuronales.
Esta entrevista ha sido condensada y editada para mayor claridad.