Las células madre podrían cumplir la promesa de una reprogramación parcial para terapias de rejuvenecimiento
KATERYNA KON/BIBLIOTECA DE FOTOS DE CIENCIA/Alamy
He cubierto el campo del envejecimiento durante muchos años y he visto muchas terapias de rejuvenecimiento prometedoras que se promocionan y luego fracasan. La zona cero de este ciclo repetido fue el resveratrol, un compuesto natural alguna vez promocionado por la empresa de biotecnología Sirtris Pharmaceuticals como un fármaco antienvejecimiento milagroso. En 2008, el gigante farmacéutico GlaxoSmithKline compró la empresa por 720 millones de dólares, sólo para cerrarla cinco años después, después de que el compuesto resultó ser un fracaso. Decepciones similares han afectado a la restricción calórica, los medicamentos dirigidos al interruptor maestro del envejecimiento MTOR y los senolíticos diseñados para eliminar las células zombis que son un factor clave del envejecimiento.
Por eso, cuando me enteré del primer ensayo clínico de una nueva clase de medicamentos rejuvenecedores, traté de no emocionarme demasiado. Pero cuanto más miraba, más empezaba a pensar, tal vez esta vez sea diferente. Tome nota mental de la “reprogramación parcial”, porque podría ser la que finalmente esté a la altura de las expectativas.
La historia comienza en 2006, cuando Shinya Yamanaka de la Universidad de Kyoto en Japón publicó un artículo histórico en la revista Cell. Él y su colega Kazutoshi Takahashi habían descubierto que añadiendo sólo cuatro genes a las células maduras de la piel, podían rebobinarlas hasta un estado embrionario. Esto les dio pluripotencia, lo que significa que habían recuperado la capacidad de convertirse en casi cualquier tipo de célula. Llamaron a estas células milagrosas células madre pluripotentes inducidas (iPSC) y lanzaron lo que rápidamente se convirtió en uno de los boletos más candentes en biociencias.
El potencial terapéutico de las iPSC resultó evidente de inmediato. Cualquier enfermedad causada por células dañadas o degeneradas –de las cuales probablemente hay miles, incluidas muchas de las enfermedades de la vejez– podría, en principio, curarse. Tomar células de la persona, crear iPSC a partir de ellas e implantarlas nuevamente en el órgano objetivo (por ejemplo, un corazón dañado por un paro cardíaco o un cerebro devastado por el Alzheimer). Las iPSC se diferenciarían naturalmente en células jóvenes y sanas y repararían el daño. En otras palabras, rejuvenecimiento. Es más, la técnica prometía una fuente de células madre sin prácticas éticamente cuestionables como la clonación o la destrucción de embriones.
También resultó inmediatamente obvio que el camino del laboratorio a la clínica sería largo, arduo y posiblemente inútil. La investigación de Yamanaka se realizó en ratones y no había garantía de que funcionara en células humanas. Las células eran parecidas a embriones, pero no idénticas a las células pluripotentes naturales. El proceso también fue muy ineficiente: menos de 1 de cada 1.000 células tratadas se volvieron pluripotentes. Y luego estaba la gran C: Yamanaka usó un retrovirus para transportar los genes a la célula porque estos virus integran su ADN en el genoma del huésped. Eso significa que los genes pueden expresarse, pero también conlleva el riesgo de desencadenar mutaciones cancerígenas. Además, todos los genes, denominados factores Yamanaka, promueven el crecimiento y permanecen activados permanentemente, lo que multiplica el riesgo de cáncer. Uno en particular, c-Myc, está fuertemente asociado con muchas formas de cáncer.
Por estas y otras razones, muchos comentaristas descartaron el potencial terapéutico de las iPSC (aunque su valor científico nunca ha estado en duda; Yamanaka compartió el premio Nobel por su descubrimiento en 2012). En 2008, Tom Okarma, presidente de la empresa de biotecnología Geron en California, dijo a New Scientist: “Éstos, en el mejor de los casos, son sustitutos de las tecnologías naturales”. [embryonic stem cells]. Nunca se podrán utilizar… Es técnicamente inviable y ridículamente costoso”.
Sin embargo, uno a uno los obstáculos se han ido superando. El propio Yamanaka demostró que la técnica funcionaba en células humanas y también que podía inducir la pluripotencia sin c-Myc. Otros equipos idearon formas de introducir los genes en células sin retrovirus, utilizando en su lugar adenovirus. En 2016 llegó un nuevo concepto: la reprogramación parcial. En lugar de insertar los genes y dejar que permanezcan activos y, por tanto, potencialmente peligrosos, ¿por qué no activarlos durante un tiempo y luego desactivarlos? ¿O encenderlos y apagarlos repetidamente? Eso podría hacer que las células retrocedan en parte hacia la pluripotencia y aún así rejuvenezcan, al tiempo que reducen el riesgo de que se desenfrenen. Funcionó.
El glaucoma daña el nervio óptico del ojo
Universidad de Stanford/Imágenes de Historia de la Ciencia/Alamy
Lo que nos lleva de nuevo al ensayo clínico, la primera vez que se prueba la reprogramación parcial en humanos. El objetivo es el glaucoma, una afección ocular degenerativa relacionada con la edad, y una afección similar llamada neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica (NAION).
Los 18 participantes (12 con glaucoma y seis con NAION) recibirán cada uno una única inyección en el ojo de un virus no infeccioso que porta los factores de Yamanaka menos c-Myc. Estos se activarán durante 56 días usando un medicamento oral y luego se apagarán. Es un ensayo de fase I, por lo que el objetivo es demostrar que el tratamiento es seguro. Si es así, el ensayo pasa a la fase II, para ver si detiene o revierte la degeneración. Si es así (cosa que no sabremos hasta dentro de muchos años), la compañía detrás del medicamento, Life Biosciences en Massachusetts, pretende atacar toda una serie de otras enfermedades. Muchas otras empresas también participan en el juego de la reprogramación parcial.
Entonces, mira este espacio. La reprogramación parcial puede ser el próximo gran fracaso que está por suceder. Pero si tiene éxito, estaremos en un mundo nuevo. Como me dijo en 2019 João Pedro de Magalhães, entonces en el Instituto de Envejecimiento y Enfermedades Crónicas de la Universidad de Liverpool (Reino Unido): “Si una sola empresa tuviera éxito, dado que frenar el envejecimiento tendría un gran impacto en la medicina y la sociedad, sería transformador”.
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