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ALas enfermedades autoinmunes en las que el sistema inmunológico ataca por error a las células del cuerpo son cuatro veces más comunes en el sexo femenino, pero los científicos no saben por qué. Los cromosomas sexuales silenciosos podrían contener la respuesta, según un estudio preimpresión Publicado en bioRxiv que aún no ha sido sometido a revisión por pares.1

«Es bastante extenso, detallado e increíblemente bien hecho», dijo Robert Lahitaun reumatólogo del Centro Médico St Joseph’s Health que no participó en el trabajo pero que ha colaborado con uno de los coautores en el pasado.

Durante los últimos 40 o 50 años, los investigadores buscaron el desencadenante de la autoinmunidad con sesgo sexual. “Hemos pensado que el cromosoma X tenía algo que ver con el predominio autoinmune. Este trabajo parece dirigirnos hacia el cromosoma X, particularmente aquellos que están inactivados”, añadió Lahita.

En los seres humanos, las células femeninas poseen dos cromosomas X, uno de los cuales es inactivomientras que las células masculinas poseen un cromosoma X activo y un cromosoma Y activo.2 Una pista para explicar la autoinmunidad femenina proviene de personas con síndrome de Klinefelter que tienen el conjunto masculino de cromosomas sexuales (XY) más un cromosoma X extra inactivo. Estos individuos tienen una probabilidad similar a las mujeres para desarrollar enfermedades autoinmunes como el lupus, lo que sugiere que el cromosoma X extra inactivo puede ser el culpable del mayor riesgo.3

Howard Chang, dermatólogo de la Universidad de Stanford y autor de la preimpresión, estudia cómo se inactiva el segundo cromosoma X en las mujeres. Su equipo recurrió a un ARN largo no codificante llamado transcripción específica inactiva de X (XIST), que orquesta el cierre del cromosoma X inactivo.4 En 2015, su equipo identificó un conjunto de 81 proteínas que se unen a XIST, formando un gran complejo de ARN-proteína.5

Casi al mismo tiempo, Chang estaba revisando un examen para renovar su certificación de especialidad como dermatólogo. «Parte de la prueba implica memorizar las pruebas de autoanticuerpos que se utilizan para diagnosticar pacientes con determinadas enfermedades», dijo. Se dio cuenta de que algunos de los autoanticuerpos utilizados para estas pruebas detectan proteínas humanas que su equipo descubrió que se unen a XIST. Esto lo llevó a plantear la hipótesis de que el complejo XIST ARN-proteína podría ser la base del sesgo femenino de autoinmunidad, ya que XIST no se expresa en los hombres.

Para probar su teoría, Chang y su equipo modificaron genéticamente ratones macho para expresar Xist y ver si esto aumentaría su riesgo de autoinmunidad. Introducir la versión completa de Xist en el único cromosoma X es letal, por lo que utilizaron una forma modificada que carecía de la región que impulsa la inactivación. Después del tratamiento con pristane, una sustancia química que induce el lupus, los ratones macho con Xist tenían niveles más altos de autoanticuerpos que los ratones macho sin expresión de Xist, y sus niveles eran más cercanos a los encontrados en las hembras. Estos hallazgos sugirieron que la expresión de Xist podría contribuir a la autoinmunidad.

La expresión de Xist en ratones macho que recibieron pristano también provocó daños en múltiples órganos afectados por el lupus, incluidos los riñones, el hígado, los pulmones y el bazo. Sin embargo, la magnitud del daño no fue tan grave como en las hembras que recibieron pristano, lo que sugiere que otros factores exacerban el lupus en las hembras. Por ejemplo, debido a que la inactivación del cromosoma X no es completamente efectiva, algunos genes que escapan al silenciamiento aún pueden expresarse en niveles bajos y sus productos proteicos pueden interactuar con Xist.

«No son mutuamente excluyentes y, en todo caso, es probable que trabajen juntos», dijo Chang. En las mujeres, el TLR7 gen en el cromosoma X inactivo escapa a la inactivaciónaumentando los niveles de un receptor inmunológico que detecta complejos de ARN-proteína.6,7 En estudios futuros, el equipo espera determinar si el complejo de proteína ARN XIST activa el sistema inmunológico femenino a través de TLR7.

Ver también «Los genes que escapan al silenciamiento en el segundo cromosoma X pueden provocar enfermedades«

Más allá de los autoanticuerpos, la expresión de Xist en ratones macho también alteró las células inmunes adaptativas. Entre estos cambios, los niveles de proteínas como Siglec-G y receptor del complemento 2que regulan las células B productoras de autoanticuerpos y suprimen la autoinmunidad, disminuyeron en ratones macho con Xist.8,9 Chang y su equipo observaron una supresión similar en varias proteínas que controlan la reactividad de las células T. Los investigadores no han descubierto completamente las consecuencias de estos cambios, pero la supresión de las proteínas que se adelantan a la autoinmunidad puede crear células B y T que sean más activas con las proteínas del propio cuerpo.

Con los datos del ratón en la mano, el equipo recurrió a los humanos. Recogieron sangre de personas sanas y de personas con tres enfermedades autoinmunes diferentes: dermatomiositis, esclerodermia y lupus. Encontraron niveles más altos de autoanticuerpos contra 40 proteínas asociadas a XIST en personas con estas afecciones, lo que revela que el complejo de proteína-ARN de XIST también puede desencadenar la autoinmunidad en humanos.

Para 28 de estas proteínas asociadas a XIST, los investigadores no habían detectado ni descrito autoanticuerpos previamente. Estos autoanticuerpos podrían servir como nuevos marcadores de enfermedades autoinmunes y podrían ser prometedores para una mejor detección. Actualmente, los médicos luchan por diagnosticar trastornos autoinmunes, en parte porque distintas afecciones a menudo comparten síntomas similares. Lahita dijo: «Los pacientes llegan con fragmentos de reactividad, que no apuntan a uno sino tal vez a varios [conditions]. Por ejemplo, un paciente con esclerodermia puede tener esclerodermia localizada, esclerodermia difusa o una rama llamada síndrome CREST”. Los marcadores de autoanticuerpos que ayudan a limitar el diagnóstico podrían equipar mejor a los médicos para tratar a sus pacientes, explicó.

Referencias

  1. Dou DR, et al. Las ribonucleoproteínas Xist promueven la autoinmunidad femenina con sesgo sexual. bioRxiv. 2023.
  2. Dossin F y Heard E. La dinámica molecular y nuclear de la inactivación del cromosoma X.. Perspectiva CSH. 2022;a040196.
  3. Seminog OO, et al. Asociaciones entre el síndrome de Klinefelter y enfermedades autoinmunes: estudios de vinculación de registros nacionales ingleses. Autoinmunidad. 2015;48(2).
  4. Jacobson CE, et al. Un deber de por vida: cómo xist Mantiene el cromosoma X inactivo.. Desarrollador de genética de opinión actual. 2022;75(101927).
  5. Chu C, et al. Descubrimiento sistemático de proteínas de unión a ARN Xist. Celúla. 2015;161(2):404-416.
  6. Souyris M, et al. TLR7 escapa a la inactivación del cromosoma X en las células inmunes. Ciencia inmunol. 2018;3(19):eaap8855.
  7. Hwang S, et al. La expresión de TLR7 de células B impulsa la producción de autoanticuerpos anti-ARN y exacerba la enfermedad en ratones propensos al lupus eritematoso sistémico. J Immunol. 2012;189(12):5786-5796.
  8. Müller J, et al. La deficiencia de Siglec-G conduce a autoinmunidad en ratones C57BL/6 envejecidos. J Inmunol. 2015;195(1):51-60.
  9. Erdei A, et al. Nuevos aspectos en la regulación de las funciones de las células B humanas por los receptores del complemento CR1, CR2, CR3 y CR4. Inmunol Lett. 2021;237:42-57.