Imagínese una rata, de aproximadamente 250 gramos, colocada en la jaula de un macho territorial mucho más grande. El residente se lanza, inmoviliza y domina durante 10 minutos antes de que se le permita al intruso retirarse detrás de una barrera de malla de alambre. Dos días después vuelve a suceder, con un agresor diferente en una jaula diferente. Y otra vez. Y otra vez. Cuatro sesiones a lo largo de una semana, cada una con un acosador desconocido. Al final, la rata más pequeña está considerablemente más ansiosa, reacia a aventurarse en espacios expuestos, y su comportamiento en las pruebas de laboratorio estándar cambió de maneras que se parecen mucho a la experiencia humana del estrés social crónico.
Pero ¿qué pasaría si pudieras vacunarte contra esa ansiedad antes de que se apoderara de ti? Un equipo de la Universidad Estadual Paulista (Unesp), en Brasil, demostró que la carbetocina, un primo sintético de la oxitocina, hace exactamente eso cuando se administra a ratas antes de cada sesión de derrota. Los animales tratados no se volvieron más audaces ni más imprudentes. Simplemente se comportaron como si el acoso nunca hubiera ocurrido.
“La dosis utilizada no tuvo ningún efecto ansiolítico, es decir, no volvió más valiente al animal”, dice Carlos Crestani, docente de la Facultad de Ciencias Farmacéuticas de la Unesp, quien coordinó el estudio, publicado en Progreso en Neurobiología. “Lo que sucedió fue que se comportó de manera similar a los animales del grupo de control, que no sufrieron estrés”. Esa distinción importa. La carbetocina no enmascaraba el miedo ni aumentaba la confianza; En primer lugar, estaba evitando que el estrés dejara su huella.
A la oxitocina a veces se la llama la hormona del amor, lo cual es un poco reduccionista. Promueve los vínculos sociales y la calma, pero su relación con el cortisol, la principal molécula de estrés del cuerpo, es más profunda de lo que sugiere una etiqueta para sentirse bien. Los dos sistemas operan en una especie de balancín: el cortisol estimula las respuestas de lucha o huida, mientras que la oxitocina impulsa la calma y la conexión. Lo que el grupo de la Unesp quería saber era si potenciar el lado de la oxitocina de ese equilibrio podría proteger contra las consecuencias emocionales de la derrota social repetida, una cuestión que, sorprendentemente, no se había probado adecuadamente en ratas.
“Las ratas de laboratorio no son tan territoriales como los ratones”, dice Lucas Canto de Souza, quien realizó el trabajo durante su postdoctorado en la Unesp y ahora está en la Universidad de Texas, en Dallas. “Por lo tanto, el estudio no tiene precedentes al demostrar los efectos de la carbetocina en estos animales, reforzando su papel en la modulación de la ansiedad”. La mayoría de las investigaciones sobre derrota social utilizan ratones, donde la agresión territorial es más natural. Para que el modelo funcionara de forma fiable en ratas fue necesario emparejar intrusos Wistar más pequeños con residentes de Long-Evans o Wistar Hannover mucho más grandes, animales que pesaban hasta 800 gramos, alojados con hembras lactantes para aumentar su agresión.
El equipo probó tres dosis de carbetocina, inyectadas 30 minutos antes de cada sesión de derrota. Sólo la dosis más alta, 1 miligramo por kilogramo, evitó la ansiedad. Lo midieron utilizando el laberinto elevado elevado, una plataforma en forma de cruz con dos brazos abiertos y dos cerrados. Las ratas ansiosas se pegan a los brazos cerrados; los relajados exploran los abiertos. Las ratas derrotadas tratadas con solución salina pasaron significativamente menos tiempo en los brazos abiertos que los controles sin estrés. ¿Pero las ratas derrotadas tratadas con carbetocina? Exploraron con tanta libertad como animales que nunca habían sido intimidados. “La droga no los hizo más valientes, sino que actuó de manera preventiva, mitigando el impacto en comportamientos similares a la ansiedad”, dice Canto de Souza.
Luego los resultados se volvieron más interesantes. Los investigadores intentaron bloquear el efecto con dos antagonistas diferentes del receptor de oxitocina, fármacos que deberían desactivar la señalización de oxitocina. Uno de ellos, el atosiban, bloqueó la protección de la carbetocina en dosis bajas, lo que confirma que el efecto se transmite a través de los receptores de oxitocina. “Uno de ellos bloqueó completamente la acción protectora de la carbetocina cuando se administraba previamente, demostrando que el beneficio depende directamente de la activación del sistema oxitocinérgico”, dice Canto de Souza. Pero aquí está el giro: el atosiban administrado solo, en dosis más altas, en realidad también previno la ansiedad. Un fármaco que se supone que es un antagonista de la oxitocina estaba produciendo el mismo resultado que un agonista de la oxitocina.
La explicación, consideran los investigadores, radica en la tubería molecular. Los receptores de oxitocina pueden acoplarse a diferentes proteínas de señalización dentro de la célula, principalmente Gq y Gi, que desencadenan efectos opuestos. Atosiban ha sido reclasificado en los últimos años como un “agonista sesgado” que bloquea la señalización de Gq pero activa Gi, que puede liberar el neurotransmisor inhibidor GABA. Un segundo antagonista más puro llamado L-368,899 no tuvo ningún efecto sobre la ansiedad en ninguna dosis, lo que apoya la idea de que el beneficio de atosiban proviene de esta peculiar activación parcial en lugar de un simple bloqueo. Es el tipo de problema farmacológico que, eventualmente, podría ser importante para el diseño de fármacos.
Cuando el equipo observó los cerebros de las ratas, específicamente la corteza prefrontal medial, una región que ayuda a regular las respuestas emocionales, el panorama se volvió aún más complejo. La derrota social aumentó los niveles de receptores de oxitocina en una subregión, la corteza cingulada anterior. Pero el tratamiento con carbetocina aumentó la expresión del receptor en otras dos subregiones, las cortezas prelímbica e infralímbica, y los antagonistas pudieron bloquear ese aumento. Diferentes zonas de la misma área del cerebro responden al estrés y al tratamiento de diferentes maneras; es el tipo de especificidad regional que complica cualquier historia sencilla sobre la oxitocina y la ansiedad, pero que también da pistas de por qué el sistema está tan afinado.
Por supuesto, hay salvedades y el equipo es sincero al respecto. El estudio utilizó sólo ratas macho, en gran parte porque no existían protocolos estandarizados de derrota social para las hembras cuando se diseñó el trabajo. Dado que los trastornos de ansiedad son más prevalentes en las mujeres, se trata de una brecha significativa. Y los medicamentos se administraron antes del estrés, no después, lo que significa que aún no podemos decir si la carbetocina podría tratar la ansiedad existente en lugar de simplemente prevenirla. “El estudio es una prueba más de la relación entre la oxitocina y este tipo de ansiedad”, afirma Canto de Souza. “Sin embargo… representa un paso inicial en la comprensión biológica. Para que realmente se convierta en un fármaco para este propósito, se necesitan muchos más estudios antes de cualquier aplicación clínica responsable”.
Aún así, vale la pena considerar la idea de que se podría proteger farmacológicamente el circuito socioemocional del cerebro contra el daño del acoso crónico, no haciendo que un animal sea más valiente sino evitando que el estrés reescriba sus respuestas neuronales. Al parecer, el sistema de oxitocina no sólo nos ayuda a vincularnos con los demás. También podría ayudarnos a sobrevivir a lo que otros nos hacen.
Enlace del estudio: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0301008225001443
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