Teníamos muchas esperanzas en las nuevas generaciones de medicamentos para el Alzheimer, pero desafortunadamente, muchos simplemente no funcionan como pensábamos.
Una autopsia cerebral poco común ahora da pistas sobre el motivo.
Según un estudio de caso reciente publicado en JAMA, un medicamento contra el Alzheimer descontinuado llamado aducanumab puede haber fallado en parte porque no penetra todas las arrugas del cerebro.
Un análisis post mortem de un paciente masculino, que recibió 30 dosis de aducanumab durante 4,5 años, muestra que solo algunas regiones del cerebro fueron limpiadas de placas de beta amiloide y ovillos de tau.
Otros todavía estaban plagados de estas características del deterioro cognitivo.
“Muchos informes anteriores han demostrado una eliminación de amiloide extensa o una eliminación limitada”, explica el neuropatólogo Edward Lee de la Universidad de Pensilvania.
“Este caso representó un escenario único en el que algunas regiones eliminaron el amiloide y otras no. Nos permitió comparar directamente lo que sucedió a continuación en las regiones cerebrales vecinas y comprender mejor la relación entre el amiloide, la tau y la neurodegeneración”.
Hoy en día, muchos medicamentos para el Alzheimer se centran principalmente en eliminar las placas de beta amiloide y los ovillos de tau, que pueden acumularse en el cerebro y que están relacionados con el deterioro cognitivo en algunos (pero no en todos) los casos.
Numerosas investigaciones que utilizan estos fármacos antiamiloides en ratones han mostrado resultados prometedores para la cognición, pero a menudo estos resultados no se trasladan a los humanos.
Un ejemplo de esto es un fármaco llamado aducanumab.
En 2021, la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. aceleró de manera controvertida la aprobación de este medicamento para tratar la enfermedad de Alzheimer, basándose en resultados muy preliminares.
Aducanumab es un anticuerpo dirigido al beta-amiloide, diseñado para eliminar estas placas del cerebro, pero ha mostrado resultados mixtos y poco claros entre pacientes humanos.
En 2024, el fabricante de medicamentos Biogen interrumpió la producción de aducanumab “para volver a priorizar sus recursos en la enfermedad de Alzheimer”.
Ahora, el cerebro de un paciente tratado con este fármaco en un ensayo clínico ha revelado algunas de sus limitaciones.
Cuatro años después de recibir la dosis final de aducanumab, el paciente de mediana edad con deterioro cognitivo leve falleció.
Sus familiares más cercanos dieron su consentimiento legal para que su cerebro fuera donado a la ciencia, lo que permitió a los científicos comparar cómo había cambiado su cerebro a partir de los escáneres antes del ensayo clínico.
Una autopsia post mortem mostró una gran discrepancia sobre cómo pudo haber funcionado este medicamento.
En comparación con las regiones del cerebro de pacientes con demencia que murieron sin haber sido tratados con aducanumab, el paciente en este caso mostró algunos resultados esperanzadores.
Las capas más superficiales de su cerebro normalmente poseían menos amiloide, pero todavía había niveles altos de placas en las capas corticales profundas de su cerebro.
Esto sugiere que es posible que el medicamento no haya penetrado lo suficiente en el cerebro.
Curiosamente, las regiones del cerebro que mostraban niveles bajos de amiloide también tenían menos ovillos de tau en la autopsia, y estos se asociaron con una atrofia más lenta del tejido cerebral.
Estos hallazgos sugieren que al eliminar el amiloide, se puede evitar que tau se acumule y cause daño a las neuronas.
“Ver ambos patrones de enfermedad uno al lado del otro en el mismo cerebro nos dio una oportunidad única de comprender cómo la eliminación de amiloide afecta a otras proteínas que contribuyen a la enfermedad de Alzheimer”, dice el coautor principal David Wolk, neurólogo y director del Centro de Investigación de la Enfermedad de Alzheimer de Penn.
“Los hallazgos proporcionan algunas de las pruebas humanas más claras hasta la fecha de que las terapias antiamiloide pueden limitar la acumulación de tau y retardar los cambios cerebrales que conducen a la pérdida de memoria y al deterioro cognitivo”.
Este es sólo un estudio de caso, y la demencia es una enfermedad muy variada, pero los hallazgos ofrecen una pista importante al menos para algunos casos.
Aunque el aducanemab fracasó, el autor principal y neurólogo Christopher Brown cree que el amiloide sigue siendo un objetivo farmacológico útil. Puede aparecer en el cerebro años, o incluso décadas, antes de que aparezcan los primeros síntomas de deterioro cognitivo.
“Este caso sugiere que la eliminación temprana del amiloide puede ayudar a limitar los cambios que, en última instancia, dañan las células cerebrales”, argumenta Brown.
“Los ensayos en curso ayudarán a determinar si comenzar el tratamiento antes de que comiencen los síntomas puede proporcionar un beneficio aún mayor”.
Pero no todos los científicos están convencidos de que exista un fuerte vínculo causal entre la eliminación del beta-amiloide y la mejora de la cognición.
Cada vez más, la evidencia sugiere que las placas amiloides y los ovillos de tau pueden ser síntomas de demencia, no necesariamente desencadenantes tempranos de la misma.
Por ejemplo, las proteínas tau son marañas de material que se cree que asfixian a las neuronas desde adentro hacia afuera. Pero si bien están relacionados con efectos tóxicos, algunos científicos creen que en realidad están ahí para proteger el cerebro.
Si eso es cierto, es posible que eliminar estas entidades no solucione el problema subyacente. Incluso podría perjudicar los resultados.
Algunos científicos han advertido que estamos en una “rutina” del enredo beta amiloide/tau, y que necesitamos empezar a pensar fuera de lo común para idear mejores tratamientos para el Alzheimer.
“Simplemente porque [amyloid-beta] juega algún tipo de papel desde el principio, y claramente lo tiene, no significa que eliminar la placa vaya a ser útil”, dijo el neurólogo de Stanford Medicine, Mike Greicius, en 2024.
“Estamos viendo a pacientes en los ensayos a quienes se les extrae la placa, pero sin ningún impacto real en su memoria, estado de ánimo o cognición”.
En abril de este año, una revisión de 17 ensayos clínicos, que incluyeron a más de 20.000 participantes, encontró que los medicamentos antiamiloideos no mostraron efectos positivos clínicamente significativos en personas con deterioro cognitivo leve o demencia leve debido a la enfermedad de Alzheimer.
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Entonces, ¿estamos ladrando al árbol equivocado?
Gracias a los pacientes que han donado su cerebro y su cuerpo a la ciencia después de su muerte, estamos cada vez más cerca de una respuesta.
El estudio de caso se publica en JAMA.
Este artículo fue verificado por Clare Watson y editado por Michael Irving. Si bien nos enorgullecemos de nuestro proceso, somos humanos. Si detecta un error, háganoslo saber.