La función de una proteína está determinada por su estructura, y la estructura (la forma en que se pliega una proteína) está determinada por su secuencia de aminoácidos, los componentes básicos de las proteínas.
Muchos métodos para diseñar nuevas proteínas, incluidos ejemplos que podrían unirse a una molécula que causa enfermedades en nuestras células, implican un proceso de dos pasos: primero la estructura y luego un marco de aprendizaje automático genera un repertorio de secuencias que potencialmente podrían adoptar esa estructura.
En la naturaleza, muchas secuencias de aminoácidos diferentes pueden plegarse en la misma estructura. Al mismo tiempo, una secuencia de aminoácidos puede adoptar potencialmente diferentes estructuras dependiendo de la flexibilidad de la proteína o de un desencadenante funcional. Por lo tanto, cuando los investigadores utilizan la inteligencia artificial para diseñar nuevas proteínas, el desafío es guiar a la IA para que “vea” que hay muchas respuestas potencialmente útiles: que muchas secuencias pueden adoptar el mismo pliegue.
“Durante años, el campo ha medido el éxito preguntando si un modelo puede reproducir la secuencia de proteínas que la evolución seleccionó; nuestro trabajo muestra que esta no es la mejor métrica para el diseño de proteínas”, dice Amy E. Keating, jefa del Departamento de Biología, profesor de Biología Jay A. Stein (1968), profesor de ingeniería biológica y autor principal de un artículo publicado recientemente en PNAS.
PottsMPNN, un nuevo marco de aprendizaje automático desarrollado en el Departamento de Biología, incorpora los principios físicos que gobiernan la estructura y estabilidad de las proteínas, mejorando la generación de secuencias y la capacidad de predecir cómo las mutaciones afectarán la estabilidad de una proteína. En otras palabras, el modelo comprende mejor el panorama secuencia-energía, es decir, la relación entre la identidad de cada aminoácido y la estabilidad de la proteína.
Agregar este marco a una línea de diseño de proteínas permitirá a los investigadores diseñar proteínas estructuralmente viables con secuencias que no se parecen a las de ninguna proteína nativa.
“Si estamos pensando en una estructura diseñada completamente novedosa, no habría una secuencia nativa con la que compararla”, dice el estudiante de posgrado y autor principal Foster Birnbaum. “Lo que realmente nos importa es la probabilidad de que las secuencias generadas se plieguen en las estructuras deseadas, qué tan bien el modelo comprende el panorama de secuencia-energía y qué tan bien puede predecir el efecto de las mutaciones en la estabilidad de la proteína”.
Más allá del ruido
De la misma manera que la IA ha impulsado recientemente algunos cambios sociales dramáticos, el aprendizaje automático también ha impactado el ritmo y la amplitud de la investigación biológica fundamental. Sólo recientemente ha sido posible utilizar de manera confiable un modelo computacional para generar una estructura o secuencia de proteínas. Quizás el modelo más utilizado en la actualidad, sin embargo, se lanzó en 2022.
“Para un campo que avanza tan rápido como el aprendizaje automático en biología, ese modelo no ha sido superado; hemos estado tratando de entender por qué es así y qué tiene ese modelo que lo hace tan útil”, dice Birnbaum.
Birnbaum se interesó primero en las aplicaciones estratégicas de algo que los investigadores llaman “ruido”, o agregar variaciones a la estructura de una proteína durante el entrenamiento. El ruido disminuye la tendencia del modelo a imitar excesivamente secuencias nativas, aumentando la diversidad de estructuras para las que es capaz de generar secuencias.
PottsMPNN también utiliza una distribución por pares para capturar interacciones entre aminoácidos. La capacidad de tener en cuenta las interacciones físicas entre las 20 opciones de secuencia posibles en un par de posiciones en la proteína es una razón clave por la que PottsMPNN modela con mayor precisión el panorama de secuencia-energía que otros métodos.
Finalmente, dice Birnbaum, introdujeron conjuntos de secuencias relacionadas evolutivamente en el entrenamiento del marco PottsMPNN para enseñar al modelo cómo diferentes secuencias pueden adoptar la misma estructura plegada.
Birnbaum reconoce que al intentar dejar de adherirse a secuencias nativas, incorporar información evolutiva sigue siendo, en cierto modo, una dependencia de ellas. Pero PottsMPNN logró demostrar que a medida que el modelo depende cada vez menos de secuencias nativas, mejora la compatibilidad estructural y la predicción de energía, incluso para proteínas nuevas.
Diseño de proteínas en la era de la IA
“Una vez que podamos diseñar cualquier proteína que queramos, eso nos permitirá realizar una cantidad potencialmente aterradora de ingeniería biológica”, dice Birnbaum. “Es una tarea difícil, pero soy realmente optimista sobre el progreso de la biología en este siglo”.
Birnbaum espera que el modelo pueda mejorarse y ajustarse aún más para una tarea específica, lo que en el pasado condujo a mejores predicciones, por ejemplo, sobre el resultado o la consecuencia de una mutación particular.
En última instancia, según Keating, “Nuestros métodos hacen avanzar el campo hacia el diseño de proteínas útiles nuevas en la naturaleza para diversas aplicaciones y, al mismo tiempo, proporcionan una base más sólida para futuros avances”.