Los genes son tan importantes para desencadenar el sistema inmune, que podemos usar estos genes para predecir la respuesta inmune de una persona. Aquí demostraré cómo estimar las tasas de enfermedades solo a partir de frecuencias de genes inmunes. Se discuten todos los pasos desde obtener los datos del gen inmune, la identificación de países de alto riesgo y la evaluación de las limitaciones del modelo y el código completo está disponible en github.com/dawells/hla_spondylitis_rate.
Los genes HLA están asociados con la respuesta de una persona a la infección, la vacunación y, a menudo, muy fuertemente vinculados a enfermedades autoinmunes. Tan fuertemente vinculado de hecho, que en grupos grandes podemos predecir las tasas de enfermedades de las frecuencias del gen HLA. Las frecuencias de HLA están ampliamente estudiadas y a menudo disponibles, lo que nos permite estimar las tasas de afecciones autoinmunes que pueden faltar o inexactos debido a los desafíos del diagnóstico. En esta publicación, combinaremos estudios para generar estimaciones precisas de las frecuencias de genes inmunes y los usaremos para predecir las tasas nacionales de espondilitis anquilosante.
aleleFrequences.net es una base de datos de datos de frecuencia de genes inmunes humanos de todo el mundo, que es un recurso de acceso abierto, libre y público (González-Galarza et al 2020). Sin embargo, puede ser difícil descargar y combinar datos de múltiples proyectos; Esto hace que sea difícil aprovechar todos estos datos. Afortunadamente HLAfreq es un paquete Python que facilita la obtención de los últimos datos de Allelefrequences.net y prepararlos para nuestro análisis. (Divulgación completa, soy uno de los autores de Hlafreq!).
La espondilitis anquilosante es una forma de artritis, y el 90% de los pacientes tienen una versión específica del gen HLA B. Para obtener la frecuencia de esta versión en diferentes países, descargué toda la frecuencia disponible para este gen y estudios combinados del mismo país, ponderando por tamaño de muestra. En resumen, la combinación se basa en la distribución de Dirichlet y también podemos usar un enfoque bayesiano para estimar la incertidumbre. Singapur se usa como ejemplo en la figura a continuación (todas las figuras en este artículo son generadas por el autor). Se muestran diferentes versiones de genes HLA-B (también conocidas como alelos) en el eje Y, con su frecuencia en Singapur en el eje X. Los datos de los estudios originales de Singapur se muestran en color y estimaciones combinadas en negro. Me concentré en el promedio ponderado en este análisis, que se muestra en los círculos negros. Hlafreq también calcula una estimación bayesiana con incertidumbre que indica las barras negras.
El código utilizado para descargar, combinar y trazar los datos de frecuencia del alelo HLA-B para Singapur está a continuación.
# Download raw data
base_url = HLAfreq.makeURL(“Singapore”, standard="g", locus="B")
aftab = HLAfreq.getAFdata(base_url)
# Prepare data
aftab = HLAfreq.only_complete(aftab)
aftab = HLAfreq.decrease_resolution(aftab, 1)
# Combine data from multiple studies
caf = HLAfreq.combineAF(aftab)
hdi = HLAhdi.AFhdi(aftab, credible_interval=0.95)
caf = pd.merge(caf, hdi, how="left", on="allele")
# Plot gene frequencies
HLAfreq.plotAF(caf, aftab.sort_values("allele_freq"), hdi=hdi, compound_mean=hdi)
Ahora tenemos las frecuencias nacionales de alelos, podemos emparejarlas con las tasas nacionales de enfermedades para estudiar la correlación. He usado las tasas de enfermedad reportadas en Dean et al 2014. Log transformé la tasa de enfermedad para que normalmente se distribuya para poder encajar en una regresión lineal de mínimos cuadrados ordinarios. Como se esperaba, hubo una correlación positiva significativa; Los países con frecuencias más altas de HLA-B*27 tenían tasas más altas de espondilitis anquilosante. La excepción a esto fue Finlandia, que tenía una frecuencia inusualmente alta de HLA-B*27 pero una tasa de enfermedad mediana. Eliminé Finlandia del modelo como un caso atípico, una decisión respaldada por “apalancamiento estadístico”. (El apalancamiento significa que este punto tuvo una influencia demasiado grande en el modelo general; queremos que el modelo nos cuente sobre los países en general, no en ningún país en particular).
Podemos usar nuestro modelo de regresión lineal para predecir las tasas de espondilitis anquilosante en países donde conocemos la frecuencia HLA-B*27. Esto nos dice que países como Austria y Croacia tienen altas tasas de espondilitis anquilosante predichas. El uso de estas predicciones aumenta el número de países con estimaciones de tasa de enfermedad de 16 a 52 y puede ayudar a identificar países que podrían beneficiarse de una vigilancia adicional. En el mapa mundial a continuación, los países con bajas tasas conocidas o predichas de espondilitis anquilosante se trazan en azul y altas tasas en amarillo. Los países con tasas conocidas se describen en negro y aquellos con tasas previstas se describen en cian o naranja. Cyan se utiliza para países en el rango de nuestro modelo y la naranja se usa para países fuera del rango de nuestro modelo, vea a continuación por qué esto es importante.
Deberíamos ser cautelosos al predecir las tasas de enfermedades para países con tasas HLA-B*27 fuera del rango de nuestro modelo. De los 36 países para los que hemos predicho tasas de enfermedades, 10 tienen frecuencias HLA-B*27 más altas o más bajas que cualquier país que usamos en nuestro modelo. Por lo tanto, no podemos estar seguros de que el modelo otorgue predicciones precisas para estos países. En particular, las predicciones pueden no ser confiables para países con altas tasas de HLA-B*27, ya sabemos que Finlandia no se ajustaba a nuestro modelo. Esto podría deberse a una tendencia no lineal, pero no tenemos suficientes datos para explorar estas altas frecuencias.
Los países con tasas de enfermedad conocidas están trazados con puntos llenos. Finlandia que se omitió del modelo se traza en rojo. Las tasas de enfermedad pronosticadas se trazan como círculos abiertos, cian para países en el rango del modelo y naranja fuera de ella. Los intervalos de confianza del modelo se muestran como líneas discontinuas, y los intervalos de predicción se muestran como una cinta gris. Un recordatorio rápido sobre la diferencia: esperamos que la verdadera relación caiga dentro de los intervalos de confianza el 95% del tiempo, y esperamos que el 95% de los puntos de datos caigan dentro de los intervalos de predicción.
Vale la pena tomarse un momento para recordarnos que a pesar de esta correlación, hay muchos otros factores que influyen en las tasas de enfermedades. Obviamente, la posibilidad de un individuo de desarrollar espondilitis anquilosante también se ve afectada por su entorno y otros factores genéticos. Entonces, si quisiéramos predicciones de tasa de enfermedad realmente precisas, necesitaríamos considerar estas otras variables. Pero dado lo fácil que es obtener datos de frecuencia HLA, es un predictor bastante impresionante para una enfermedad que puede llevar años diagnosticar.
Conclusión
Los genes HLA tienen un fuerte impacto en la salud humana a través de la infección, la vacunación, las enfermedades autoinmunes y los trasplantes de órganos. Debido a estas fuertes relaciones, podemos usar datos de frecuencia HLA ampliamente disponibles para estudiar estos rasgos de salud indirectamente. Recursos como Allelefrequency.net y Hlafreq Haga que sea más fácil estudiar estas relaciones, ya sea observando estas correlaciones directamente o utilizando frecuencias de alelo como un proxy cuando faltan otros datos. Espero que esta publicación te haya hecho pensar en preguntas para hacer el uso de datos de frecuencia HLA.
Referencias
González-Galarza, FF, McCabe, A., Santos, Ejmd, Jones, J., Takeshita, L., Ortega-Rivera, ND, … & Jones, AR (2020). Base de datos de red de frecuencia alelo (AFND) Actualización 2020: clasificación de datos estándar de oro, datos de genotipo de acceso abierto y nuevas herramientas de consulta. Investigación de ácidos nucleicos, 48(D1), D783-D788.
Dean, LE, Jones, GT, MacDonald, AG, Downham, C., Sturrock, Rd y MacFarlane, GJ (2014). Prevalencia global de espondilitis anquilosante. Reumatología, 53(4), 650-657.
Wells, Da y McAuley, M. (2023). HLAFREQ: Descargue y combine los datos de frecuencia de alelos HLA. Biorxiv, 2023-09. https://doi.org/10.1101/2023.09.15.557761