Un análisis de sangre podría detectar el Parkinson años antes de que aparezcan los síntomas

Cuando la mano de alguien comienza a temblar, sus movimientos se ralentizan, su cuerpo se pone rígido, el daño ya está hecho. Entre la mitad y el 80% de las células cerebrales que producen dopamina (a las que se dirige la enfermedad de Parkinson) ya están dañadas o muertas. Es una aritmética cruel: el diagnóstico llega sólo después de la catástrofe neuronal, cuando el tratamiento puede simplemente controlar los síntomas en lugar de detener la destrucción subyacente.

Pero, ¿qué pasaría si hubiera una ventana, años antes de ese primer temblor, en la que la enfermedad pudiera detectarse con las manos en la masa?

Investigadores de la Universidad Tecnológica de Chalmers en Suecia y del Hospital Universitario de Oslo en Noruega creen haberlo encontrado: no en el cerebro, donde el Parkinson causa daños, sino en algo mucho más accesible. Sangre. Específicamente, en los patrones de actividad genética que aparecen en las células sanguíneas durante lo que se llama la fase prodrómica del Parkinson, ese largo preludio antes de que surjan los síntomas motores.

“Esto significa que hemos encontrado una ventana de oportunidad importante en la que se puede detectar la enfermedad antes de que aparezcan los síntomas motores causados ​​por el daño a los nervios en el cerebro”, dice Annikka Polster, profesora asistente en Chalmers que dirigió el estudio.

La fase prodrómica es territorio extraño. Puede durar hasta 20 años; dos décadas durante las cuales el Parkinson se está instalando silenciosamente en el cerebro mientras la persona permanece inconsciente o experimenta sólo cambios sutiles. Problemas para dormir, particularmente para representar los sueños durante el sueño REM. Un sentido del olfato disminuido. Estreñimiento, depresión, ansiedad. Es fácil descartar estos síntomas como nada más que envejecer o estresarse. Pero debajo de la superficie, las neuronas están bajo asedio.

El equipo de investigación se centró en dos procesos celulares que sospechaban que estaban involucrados en este ataque temprano: la reparación del daño del ADN y algo llamado respuesta integrada al estrés. Piense en ellos como los servicios de emergencia de sus células: sistemas que detectan amenazas e intentan solucionarlas antes de que se produzcan daños catastróficos. Cuando se acumulan especies reactivas de oxígeno (un subproducto del metabolismo de la dopamina que hace que estas neuronas sean especiales), atacan el ADN. Los sistemas de reparación deberían entrar en acción. Pero ¿qué pasa si, en las primeras etapas del Parkinson, estos sistemas se convierten en parte del problema?

Utilizando el aprendizaje automático para analizar muestras de sangre longitudinales de la Iniciativa de Marcadores de Progresión del Parkinson, el equipo descubrió algo peculiar. Los patrones de expresión genética relacionados con la reparación del ADN y la respuesta al estrés podrían distinguir a las personas en la fase prodrómica de los individuos sanos con una precisión notable: hasta el 91% a los 24 meses para los genes de respuesta al estrés, el 89% para los genes de reparación del ADN mitocondrial a los 36 meses.

Pero aquí es donde se pone interesante: estos mismos patrones no pudieron separar de manera confiable a las personas con Parkinson establecido de los controles sanos. La precisión de la clasificación cayó apenas por encima del azar, entre un 50% y un 64%.

La implicación es sorprendente. La firma molecular de la enfermedad (al menos en la sangre periférica) es más pronunciada antes de que aparezcan los síntomas y luego se desvanece a medida que la enfermedad progresa. Es como si el cuerpo montara una respuesta desesperada y detectable a las primeras etapas de la neurodegeneración, una respuesta que falla o se agota cuando llega el diagnóstico clínico.

“Cuando aparecen los síntomas motores de la enfermedad de Parkinson, entre el 50 y el 80 por ciento de las células cerebrales relevantes a menudo ya están dañadas o han desaparecido”, dice Danish Anwer, estudiante de doctorado en Chalmers y primer autor del estudio. “El estudio es un paso importante para facilitar la identificación temprana de la enfermedad”.

Los datos de expresión genética también revelaron algo más: caos antes que orden. En el momento prodrómico más temprano, la actividad genética estaba por todas partes y era muy variable entre individuos. Pero a medida que pasaron los meses, esta variabilidad disminuyó. Los patrones de expresión convergieron y se volvieron más uniformes, lo que sugiere que cualesquiera que fueran los mecanismos compensatorios que se activaron inicialmente, eventualmente se establecieron en un estado consistente, tal vez disfuncional.

Muchos genes siguieron trayectorias no lineales: ascendentes y luego descendentes, o al revés, o patrones mixtos. Aproximadamente la mitad de los genes de reparación del ADN y casi tres cuartas partes de los genes de respuesta al estrés mostraron estas complejas dinámicas temporales. No es un simple interruptor de encendido y apagado, sino algo más parecido a una batalla que se libra y se pierde gradualmente.

Genes específicos surgieron como predictores particularmente importantes del Parkinson prodrómico. ERCC6, crucial para la reparación del ADN acoplado a la transcripción. PRIMPOL, una enzima recientemente descubierta esencial para reiniciar la replicación del ADN en las mitocondrias después de un daño. NEIL2 y NTHL1, ambas ADN glicosilasas que reparan el daño oxidativo de las bases del ADN.

Este último, NTHL1, mostró un comportamiento especialmente intrigante. Se clasificó como un fuerte marcador temprano, pero luego su importancia disminuyó drásticamente a medida que avanzaba la enfermedad. Investigaciones anteriores con gusanos han demostrado que reducir los niveles de NTH-1 (el equivalente en gusanos) en realidad tiene un efecto protector en los modelos de Parkinson; Demasiada actividad de esta enzima reparadora puede generar intermediarios tóxicos para la rotura del ADN que empeoran las cosas en lugar de mejorarlas.

Es un recordatorio de que la reparación del ADN, por esencial que sea, puede volverse inadaptada cuando está abrumada o mal coordinada. Un sistema diseñado para solucionar problemas genera otros nuevos.

Lo bueno de una prueba de sangre, si funciona, es su accesibilidad. No hay punciones lumbares para extraer líquido cefalorraquídeo, ni costosas imágenes cerebrales, solo una simple extracción de sangre. “Destacamos biomarcadores que probablemente reflejan parte de la biología temprana de la enfermedad y demostramos que pueden medirse en la sangre”, dice Polster. “Esto allana el camino para pruebas de detección amplias mediante muestras de sangre: un método rentable y de fácil acceso”.

El equipo cree que dentro de cinco años, los análisis de sangre para el diagnóstico temprano de Parkinson podrían comenzar a probarse en entornos de atención médica. Es un cronograma ambicioso, pero los datos longitudinales (que rastrean a los mismos individuos durante años) proporcionan evidencia inusualmente fuerte de que estos cambios moleculares son genuinamente prodrómicos, no simplemente variaciones aleatorias.

Aún así, quedan preguntas. La expresión de genes sanguíneos se correlaciona sólo moderadamente con lo que sucede en el cerebro, por lo que las firmas periféricas podrían pasar por alto procesos centrales cruciales. La cohorte de la Iniciativa de Marcadores de Progresión de Parkinson, si bien es valiosa, es relativamente pequeña para el grupo prodrómico: 58 personas al inicio. La validación en poblaciones más grandes y diversas será esencial. Y está el hecho incómodo de que no todos los miembros del grupo prodrómico necesariamente desarrollarán la enfermedad de Parkinson clínica. Los marcadores podrían estar detectando algo real, pero ¿distinguirán entre quienes progresan y quienes no?

Luego está la cuestión de qué se hace con el diagnóstico temprano. En la actualidad, no existe ningún tratamiento que haya demostrado que ralentice o detenga la progresión del Parkinson. Pero eso podría deberse precisamente a que los ensayos siempre han inscrito a personas después de que ya se había producido un daño cerebral extenso. Si estos biomarcadores se mantienen, podrían permitir ensayos de intervenciones neuroprotectoras durante esa ventana prodrómica de 20 años, cuando tal vez todavía quede algo que proteger.

“Si podemos estudiar los mecanismos a medida que ocurren, podríamos proporcionar claves importantes para comprender cómo detenerlos y qué fármacos podrían ser eficaces”, afirma Polster. Menciona la posibilidad de reutilizar los medicamentos: tomar medicamentos desarrollados para otras afecciones que afectan las mismas vías moleculares y probar si podrían ayudar en las primeras etapas del Parkinson.

La investigación se suma al creciente reconocimiento de que el Parkinson no se trata sólo de los dramáticos síntomas motores que asociamos con la enfermedad. Es un proceso, una trayectoria que comienza años antes del diagnóstico, cuando las células luchan por hacer frente al daño acumulado pero aún no se han rendido por completo. Esa lucha deja huellas: en los patrones de reparación del ADN, en las respuestas al estrés, en la compleja dinámica no lineal de los genes que intentan montar una defensa.

Encontrar esos rastros en algo tan accesible como la sangre podría transformar nuestra forma de pensar sobre el Parkinson. No como una enfermedad que se anuncia con un temblor, sino como una que podríamos reconocer mientras todavía hay tiempo para intervenir. Si esas intervenciones existen todavía es otra cuestión, pero no se pueden desarrollar sin antes poder ver venir al enemigo.

Más de 10 millones de personas en todo el mundo viven con la enfermedad de Parkinson, una cifra que se espera que se duplique para 2050 a medida que la población envejezca. Para muchos de ellos, la enfermedad ya estaba bien establecida antes de que nadie supiera buscarla. La esperanza es que las generaciones futuras no tengan que esperar a que se produzca el temblor para saber que algo anda mal.

Enlace del estudio: https://www.nature.com/articles/s41531-025-01194-7