CRISPR, la tecnología de edición de genes que ha revolucionado la investigación biológica, finalmente está disponible como tratamiento médico con aprobación regulatoria. El 8 de diciembre la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU. aprobó el primer tratamiento CRISPR para la enfermedad de células falciformes.
El tratamiento, llamado exa-cel y fabricado por las empresas Vertex y CRISPR Therapeutics, edita un gen implicado en la forma y función de los glóbulos rojos. Parece curar funcionalmente la enfermedad durante al menos un año. La decisión de la FDA convierte a Estados Unidos en el segundo país en aprobar una terapia CRISPR, tras la aprobación de exa-cel para la anemia de células falciformes en el Reino Unido en noviembre.
Desde un punto de vista científico, exa-cel es “un activo increíble”, dice Michael DeBaun, hematólogo de la Universidad de Vanderbilt. Pero todavía es pronto para decir si el tratamiento será permanente y sin efectos secundarios, añade.
La FDA también aprobó otro tipo de terapia genética para la anemia de células falciformes hoy llamada lovo-cel, que es fabricada por la empresa bluebird bio.
¿Qué es la anemia de células falciformes y cómo funciona la nueva terapia CRISPR?
El sistema CRISPR utilizado en exa-cel se dirige a genes que producen hemoglobina, la proteína que transporta oxígeno a las células sanguíneas. En una forma de anemia de células falciformes llamada anemia de células falciformes, mutaciones en un gen llamado HBB afectan la estructura de la proteína, haciendo que se retuerza normalmente alrededor de los glóbulos rojos en forma de hoz curva. Estas células falciformes obstruyen los vasos sanguíneos y provocan dolor intenso y fatiga. En una afección relacionada llamada beta-talasemia, que a veces ocurre con la anemia falciforme, el cuerpo no produce suficiente hemoglobina o glóbulos rojos, lo que provoca síntomas causados por niveles bajos de oxígeno en la sangre. Estos síntomas incluyen fatiga y problemas de crecimiento en los niños.
Exa-cel dirige una enzima llamada Cas9 a un gen, llamado BCL11A, que normalmente impide que el cuerpo produzca una forma de hemoglobina que sólo se encuentra en los fetos. Cas9 se desactiva BCL11A en las células madre de la médula ósea, donde se fabrican los glóbulos rojos, cortando su ADN, y las células comienzan a producir la hemoglobina fetal y a crear glóbulos rojos con una forma redonda normal. En la nueva terapia, los médicos extraen las células madre de la médula ósea de una persona, las editan con exa-cel, destruyen el resto de la médula ósea no tratada de la persona y luego reinfunden las células editadas.
Debido a que estas células editadas eventualmente repoblan el cuerpo, exa-cel se considera una terapia “curativa” que teóricamente durará el resto de la vida del receptor, aunque Vertex y CRISPR Therapeutics han seguido a la mayoría de los participantes del ensayo durante menos de dos años.
¿Qué tan efectivo es el tratamiento?
Hasta ahora, exa-cel sólo se ha probado en unas 100 personas con anemia falciforme o beta-talasemia. Sin embargo, en 2019 la FDA otorgó a las empresas una aprobación de “vía rápida” que les permite probar la terapia en grupos de personas más pequeños de lo que normalmente se requeriría.
En estos ensayos, que aún están en curso, 29 de los 30 participantes del estudio con anemia falciforme no tuvieron dolor durante un año en los 18 meses posteriores a las transfusiones de exa-cel. Y 39 de 42 pacientes con beta-talasemia ya no necesitaron trasplantes de sangre o de médula ósea (el tratamiento estándar para esta enfermedad) durante un año después de la intervención exa-cel. Vertex y CRISPR Therapeutics continúan rastreando a los participantes restantes que aún no han alcanzado este punto temporal y seguirán a todos los participantes durante hasta 15 años.
¿Cuáles son los riesgos?
Los resultados presentados a la FDA sugieren que exa-cel no tiene importantes impactos adversos para la salud, aunque puede causar efectos secundarios como náuseas y fiebre. Pero DeBaun señala que sólo se ha seguido a los participantes durante un breve periodo de tiempo y que podrían surgir problemas más adelante.
Otra preocupación planteada por la FDA es que la enzima Cas9 podría permanecer activa y cortar el genoma en lugares distintos a BCL11A, creando las llamadas mutaciones fuera del objetivo. Las empresas modelaron los lugares más probables del genoma donde la enzima podría cortar y no encontraron evidencia de que esto hubiera sucedido en los participantes del ensayo. “A la luz de cualquier nueva terapia, seguimos siendo cautelosamente optimistas”, dice DeBaun.
Además de exa-cel, ¿cuáles son otras terapias prometedoras para la anemia de células falciformes?
Lovo-cel de Bluebird bio, la otra terapia genética aprobada hoy por la FDA, utiliza un vector viral para administrar una versión funcional de un gen productor de hemoglobina adulta e insertarlo permanentemente en el genoma de una persona. Los datos biológicos del bluebird presentados a la FDA mostraron que lovo-cel fue efectivo en 36 personas que fueron seguidas durante una media de 32 meses. Docenas de estudios están investigando otros tipos de terapias genéticas para la anemia falciforme y la beta-talasemia que administran versiones normales de HBB u otros genes al cuerpo.
Los investigadores han descubierto que una técnica llamada trasplante haploidéntico también podría curar la anemia falciforme. En este tratamiento, que ya se utiliza ampliamente para tratar ciertos cánceres, las células de la médula ósea de una persona se reemplazan con las de un padre o hermano que es genéticamente idéntico en un 50 por ciento al receptor pero que no padece la enfermedad. Los resultados que se presentarán la próxima semana en la conferencia anual de la Sociedad Estadounidense de Hematología encontraron que el 88 por ciento de los adultos que recibieron estos trasplantes continuaron produciendo glóbulos rojos normales después de dos años. DeBaun dice que esta técnica podría ser particularmente útil en países de ingresos bajos y medios porque probablemente cueste mucho menos que la edición genética o la terapia genética.
¿Exa-cel o lovo-cell estarán disponibles para todas las personas con anemia de células falciformes?
Como la mayoría de las terapias de edición genética, es probable que exa-cel y lovo-cell sean muy costosas. Ni Vertex, CRISPR Therapeutics ni bluebird bio han dicho cuánto costarán sus respectivas terapias, pero las estimaciones sugieren que el precio de cada una podría llegar a los 2 millones de dólares por paciente. Aún no está claro si las aseguradoras, especialmente los servicios gubernamentales como Medicaid, cubrirán las terapias o en qué casos lo harán. La anemia de células falciformes afecta desproporcionadamente a las personas de ascendencia africana, incluidos los afroamericanos, que tienen más probabilidades de tener seguro público a través de Medicaid que la mayoría de los otros grupos en los EE. UU.
DeBaun dice que decidir si seguir con la edición de genes CRISPR u otro enfoque como el trasplante haploidéntico tendrá que ser una decisión compartida por los pacientes, sus familias y sus médicos. Incluso si la edición genética demuestra ser más eficaz para curar permanentemente la enfermedad, es probable que esté menos disponible y puede tardar más que un trasplante de un donante.
Sin embargo, DeBaun dice que exa-cel es un buen primer paso y espera que la tecnología mejore a medida que se aprenda más sobre las terapias CRISPR durante la próxima década. “Esta es la primera milla de un maratón”, dice.