BY cuando los pacientes con enfermedad de Parkinson notan temblores y visitan a los neurólogos, la enfermedad ha progresado hacia su sistema nervioso central. Los síntomas relacionados con el intestino, como el estreñimiento y la pérdida de peso resultante de la pérdida de neuronas entéricas, un sello distintivo de la enfermedad de Parkinson, pueden aparecer a los 20 años. previo a síntomas neurológicos graves, pero no está claro por qué mueren las neuronas.1 En un estudio reciente publicado en Neuronalos científicos informaron que las células T CD4 en el intestino provocan la pérdida de neuronas entéricas al atacar la alfa-sinucleína, la proteína que se agrega en el cerebro de las personas con enfermedad de Parkinson.2 Estos hallazgos podrían allanar el camino para la detección temprana de la enfermedad de Parkinson y el desarrollo de inmunoterapias.
“Este estudio parece indicar que existe una ventana de intervención muy temprana que puede implicar la modulación del sistema inmunológico”, dijo Alfonso Fasano, neurólogo de la Universidad de Toronto que no participó en el estudio. Sin embargo, señaló que dado que la enfermedad de Parkinson no se considera una enfermedad autoinmune, no es obvio cómo los investigadores podrían hacerlo.
La idea de que la enfermedad de Parkinson se origina en el intestino, conocida como Hipótesis de Braakexiste desde finales de la década de 1990, cuando los neurólogos Heiko Braak y Kelly Del Tredici de la Universidad de Ulm, categorizó la progresión de la enfermedad de Parkinson desde otros órganos hasta el cerebro basado sobre la distribución de agregados de alfa-sinucleína en los tejidos cerebrales post mortem de personas con enfermedad de Parkinson.3,4
David Sulzer, neurocientífico de la Universidad de Columbia y coautor de este estudio, quería investigar más a fondo la conexión entre la alfa-sinucleína agregada y la enfermedad de Parkinson. Hace unos años, descubrió que los sistemas inmunológicos (predominantemente células T CD4) de personas con enfermedad de Parkinson reaccionó fuertemente a un fragmento de alfa-sinucleína.5 “Esto fue visto como un hallazgo muy interesante”, dijo Fasano.
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Sulzer decidió investigar más a fondo esta conexión utilizando ratones con sistemas inmunológicos humanizados. Estos ratones expresaron el alelo del antígeno leucocitario humano (HLA) (DRB1*15:01) en lugar de la versión de ratón del mismo alelo, que codifica las proteínas que muestran antígenos extraños en las superficies de las células infectadas. Les inyectó el fragmento reactivo de alfa-sinucleína y controló su peso y los tiempos de tránsito gastrointestinal (GI) administrándoles por vía oral un tinte rojo no absorbible con los alimentos y midiendo el tiempo hasta la excreción. En comparación con los ratones que no recibieron los alelos humanos o que no recibieron inyecciones de alfa-sinucleína, los ratones HLA enfermaron, parecían encorvados y despeinados, y tuvieron tiempos de tránsito gastrointestinal notablemente más largos a los 22 días después de la inmunización. Sulzer y su equipo clasificaron a los ratones como enfermos si perdían al menos el 12 por ciento de su peso inicial.
“No tuvimos la enfermedad de Parkinson en el cerebro”, dijo Sulzer. “Pero encontramos algo que se parece mucho a la enfermedad de Parkinson en el intestino”.
A continuación, quisieron cuantificar la pérdida de neuronas entéricas, por lo que marcaron con fluorescencia el anticuerpo nuclear antineuronal tipo 1 (ANNA1) y las proteínas tirosina hidroxilasa (TH). “Hasta donde yo sé, todas las neuronas entéricas expresan ANNA1 en el núcleo, pero sólo las neuronas de dopamina, que son una pequeña fracción del número total de neuronas, tienen tirosina hidroxilasa”, explicó Sulzer.
La pérdida de neuronas entéricas después de la inmunización se correlacionó fuertemente con la pérdida máxima de peso y los tiempos de tránsito gastrointestinal más largos, y la pérdida de neuronas de dopamina TH+ continuó incluso después de la mejora de otros síntomas. Luego, Sulzer analizó el tejido intestinal submucoso en busca de signos de actividad transcriptómica específica de las células T y encontró que las células T eran células inmunes activadas en el intestino, donde causaban inflamación en respuesta a la alfa-sinucleína.
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Por último, para confirmar qué células T eran responsables del daño, los investigadores agotaron las células T en los ratones. Descubrieron que el agotamiento de las células T CD8 no tenía ningún efecto sobre los síntomas. El agotamiento de las células CD4 solo mejoró parcialmente los síntomas, lo que implica a las células CD4 pero también indica que múltiples tipos de células T en el intestino fueron responsables del daño, ya que los ratones no se recuperaron completamente después del agotamiento. Investigar todos los tipos de células causantes es complicado porque los intestinos son órganos increíblemente largos, explicó Sulzer. “Estudiar realmente todo ese tejido es una tarea inmensa”, dijo.
Además, enfatizó que es más importante para ellos descubrir por qué la inyección de alfa-sinucleína solo provocó en los ratones los síntomas intestinales iniciales, pero no la enfermedad de Parkinson en toda regla. Ahora, él y su equipo quieren encontrar el eslabón perdido entre el intestino y los síntomas neurológicos de la enfermedad para identificar la etapa más efectiva de intervención. “Para nosotros, esa parece ser la cuestión central”, dijo.
Referencias
- Khoo TK, et al. El espectro de síntomas no motores en la enfermedad de Parkinson temprana. Neurología. 2013;80(3):276-281.
- Garretti F, et al. La interacción de un epítopo de α-sinucleína con HLA-DRB1∗15:01 desencadena características entéricas en ratones que recuerdan a la enfermedad de Parkinson prodrómica. Neurona. 2023;111(21):3397-3413.
- Braak H, Del Tredici K. Patología del sistema nervioso en la enfermedad de Parkinson esporádica. Neurología. 2008;70(20):1916-1925.
- Mezey E, et al. La alfa sinucleína está presente en los cuerpos de Lewy en la enfermedad de Parkinson esporádica. Psiquiatría Mol. 1998;3:493-499.
- Sulzer D, et al. Las células T de pacientes con enfermedad de Parkinson reconocen péptidos de α-sinucleína. Naturaleza. 2017;546:656-661.