tél bacterias Acinetobacter baumannii Puede parecer inofensivo a primera vista. Es encontrado en todas partes naturaleza en el suelo y el agua, y rara vez enferma a la gente.1 Sin embargo, para las personas con sistemas inmunológicos debilitados que necesitan antibióticos para combatir una infección, A. baumannii es una gran amenaza. Sin embargo, la especie es astuta y rápidamente desarrolla sus defensas genéticas para destruir muchos antibióticos comunes, lo que ha dejado sólo un puñado de tratamientos eficaces para los pacientes más vulnerables.
El suministro de antibióticos ha estado obstruido durante décadas; Los científicos descubrieron la última nueva familia de antibióticos eficaces contra A. baumannii Hace 50 años. Ahora, los científicos han encontrado un nuevo candidato prometedor. En un trabajo publicado en Naturalezadescribieron una nueva clase de antibióticos que escapa de las defensas bacterianas al interferir con una proteína clave de la membrana. Estas moléculas cuidadosamente diseñadas podrían algún día tratar el desafío resistente a los carbapenémicos A. baumanniio CANGREJO, infecciones.2 “La motivación es realmente la necesidad médica insatisfecha en el espacio y el aumento de la resistencia a múltiples medicamentos”, dijo Ken Bradleymicrobiólogo de Roche y autor del estudio.
Hace unos diez años, los científicos de Roche comenzaron a explorar una clase floreciente de candidatos a fármacos llamados péptidos macrocíclicos, que los investigadores han explorado como tratamientos para todo, desde infecciones a enfermedad cardiovascular.3,4 Otra empresa, Tranzyme Pharma, probó previamente la capacidad de matar bacterias de más de 40.000 péptidos macrocíclicos.5 Utilizando estos datos, los científicos de Roche se centraron en una molécula en particular que parecía especialmente adecuada para matar las bacterias CANGREJO.
“Al comenzar con una pantalla fenotípica, estás comenzando en un espacio químico que al menos tiene esa capacidad de penetrar el [bacterial] sobre y llegar al objetivo, dondequiera que resida”, dijo Bradley. “Esto supera algunos de los obstáculos que estaban bien documentados en la literatura sobre pruebas de detección y antibacterianos anteriores”.
La molécula era prometedora, pero Bradley y su equipo pensaron que podían mejorarla aún más, así que la modificaron. Esto dio como resultado un antibiótico que era aún más potente contra el CANGREJO. Pero cuando lo probaron en ratas, resultó demasiado potente; muchas de las ratas tratadas con el antibiótico murieron. El equipo de Bradley se dio cuenta de que necesitaban modificar aún más la molécula.
Enfermedades infecciosas, especialmente [when caused by] bacterias resistentes a los medicamentos, se diferencia de la mayoría de las otras indicaciones en que se necesita un suministro continuo de medicamentos nuevos y diferentes porque las bacterias están evolucionando.
– Paul Hergenrother, Universidad de Illinois Urbana-Champaign
Con una molécula más segura y eficaz en la mano, los investigadores se propusieron descubrir cómo la molécula mataba a las bacterias. Secuenciaron los genomas de bacterias que evadieron con éxito y sin éxito el antibiótico y buscaron mutaciones exclusivas de los insectos victoriosos. Los investigadores razonaron que estas mutaciones probablemente fortalecieron genes que codificaban objetivos críticos para el antibiótico. Con más estudios bioquímicos realizados en colaboración con investigadores de la Universidad de Harvardidentificaron el objetivo de la molécula antibiótica: la vía de transporte de lipopolisacáridos (LPS).6 El LPS generalmente se encuentra en grandes cantidades en la superficie celular de las bacterias Gram negativas, una clase que incluye A. baumannii, pero tiene que moverse allí desde el interior de la célula. Cuando se interrumpe ese proceso, el LPS se acumula dentro de la bacteria y se vuelve tóxico.
La versión final de la molécula, denominada zosurabalpina, es el único antibiótico que se dirige al transporte de LPS. Bradley dijo que tener un mecanismo novedoso es importante, “no por la palabra ‘novedoso’ sino porque tiene el potencial de superar mecanismos de resistencia preexistentes que ya están diseminados en las bacterias”.
Los investigadores descubrieron que la zosurabalpina superó a los antibióticos existentes para detener el crecimiento de bacterias difíciles de tratar, y la molécula también combatió con éxito las infecciones por CANGREJO en una variedad de modelos de ratón. Zosurabalpin es único entre los antibióticos porque es una sustancia química creada por el hombre, en lugar de un producto natural de bacterias u hongos, como la penicilina. De acuerdo a Paul Hergenrotherquímico de la Universidad de Illinois Urbana-Champaign que no participó en el estudio, el hecho de que la molécula sea sintética no significa que las bacterias no desarrollen resistencia.7
“Enfermedades infecciosas, especialmente [when caused by] bacterias resistentes a los medicamentos, es diferente a la mayoría de las otras indicaciones en que se necesita un suministro continuo de medicamentos nuevos y diferentes porque las bacterias están evolucionando”, dijo Hergenrother. “Felicitaciones a Roche por permanecer en el juego”.
Roche inició ensayos clínicos de zosurabalpina en 2020 para evaluar su seguridad. Resultados preliminares reveló sólo efectos secundarios menores en participantes sanos.8 Si bien todavía queda un largo camino hasta la aprobación del medicamento por parte de la Administración de Alimentos y Medicamentos, Hergenrother es optimista de que pronto se aprobarán nuevos antibióticos en el campo. “Hay una oferta razonable de candidatos”, afirmó. “Existen algunos enfoques realmente creativos y otros antibióticos realmente prometedores”.
Para los científicos que buscan nuevos antibióticos, Bradley tuvo algunas palabras de precaución. “Es fácil encontrar compuestos que maten las bacterias. Es un poco más difícil hacer que esas moléculas también sean seguras y eficaces”, afirmó Bradley.
Referencias
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- Pahil KS, et al. Un nuevo antibiótico atrapa el lipopolisacárido en su transportador intermembrana. Naturaleza. 2024;625(7995):572-577.
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