Haciendo conexiones: haga clic en Química y Química bioortogonal

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¿Qué es la química del clic?

La química de clic es una clase de reacciones rápidas y simples que los científicos utilizan para conectar dos moléculas. Incluye muchas estrategias de síntesis que caen bajo el paraguas de reacciones de clicque los investigadores diseñan inspirándose en reacciones de alto rendimiento que ocurren naturalmente.¹ Aunque los principios de la química del clic se extienden más allá de las aplicaciones biológicas, su superposición con bioortogonal Las reacciones que ocurren de forma rápida y selectiva en entornos biológicos son particularmente útiles para los científicos que crean y detectan biomoléculas.²

El Premio Nobel de Química 2022 fue otorgado a Carolyn Bertozzi, Morten Meldal y Barry Sharpless por el desarrollo de la química de clics y la química bioortogonal. Cada galardonado desempeñó un papel crucial en el campo de la química del clic, y Bertozzi avanzó este enfoque en los sistemas vivos mediante el desarrollo de reacciones bioortogonales, una química del clic que funciona sin alterar la célula.³

¿Cómo funciona la química del clic?

La química click incluye muchos tipos de reacciones, como cicloadición azida-alquino catalizada por cobre y diversas reacciones promovidas por cepas.⁴ La amplia clase de reacciones abarcadas por la química del clic comparten varias claves. características.¹

• Selectivo y modular: las reacciones de clic conectan subunidades separadas para crear grandes cantidades de un producto deseado y al mismo tiempo producen subproductos dañinos mínimos o nulos.
• Síntesis en un solo recipiente: las reacciones de clic generalmente ocurren en un solo reactor sin largos procesos de separación y purificación, lo que ahorra tiempo y recursos.
• Condiciones, materiales y reactivos simples: lo ideal es que las reacciones de clic sean insensibles al agua y al oxígeno y utilicen disolventes benignos o de fácil eliminación, si los hay.
• Termodinámicamente favorable: las reacciones de clic a menudo se describen como accionadas por resorte, lo que significa que ocurren de manera rápida e irreversible, con alto rendimiento y especificidad de reacción.

Estos criterios son parte de la razón por la que la química del clic se adapta a muchas aplicaciones sintéticas. Permite a los investigadores crear estructuras moleculares intrincadas a partir de una amplia gama de sustratos.⁴

Cuando los científicos utilizan la química sintética para aplicaciones biológicas, las reglas que rigen la química del clic tienen más en juego. En los sistemas vivos, los productos de reacción necesitan ser fisiológicamente establey hay poco margen para la toxicidad de los subproductos.⁴

La química bioortogonal abarca una clase de reacciones de clic que son rápidas y biológicamente inertes, lo que significa que no interfieren con los procesos biológicos. Las reacciones bioortogonales permiten a los científicos examinar biomoléculas como ácidos nucleicos, lípidos y glicanos en sistemas vivos, lo que ayuda a los investigadores a etiquetar, aislar y apuntar a moléculas en entornos biológicos complejos.²

Cómo utilizan los científicos la química de clic y la química bioortogonal

Imágenes celulares y multiplexación.

Las reacciones de clic permiten el etiquetado selectivo de biomoléculas para obtener imágenes celulares. Los métodos de etiquetado tradicionales a menudo implican perturbar procesos celulares o utilizar bioconjugados grandes y engorrosos, como etiquetas de proteínas fluorescentes. Por el contrario, la química bioortogonal permite a los científicos introducir etiquetas químicas pequeñas y no disruptivas en sistemas biológicos, como un nucleósido para etiquetado de ADNy detectar la etiqueta con una etiqueta de imagen bioortogonal, como un tinte fluorescente.²

Estas herramientas facilitan las técnicas de purificación e imágenes de células vivas sin alterar el comportamiento natural de las biomoléculas objetivo, incluidas proteínas, ácidos nucleicos, glicanos y lípidos. Con multiplexaciónla química bioortogonal también permite la detección simultánea de múltiples biomoléculas mediante el uso de distintas etiquetas químicas en el mismo experimento.⁵

Diagnóstico

Los científicos utilizan la química del clic para mejorar el diagnóstico por imágenes. Por ejemplo, debido a que diferentes carbohidratos interactúan con receptores específicos de la superficie celular, son candidatos ideales para crear glicosondas a través de reacciones de clic. Glicosondas fluorescentes que incluyen un carbohidrato para el reconocimiento del objetivo y una etiqueta fluorescente para la detección están bien establecidos, y los investigadores han desarrollado variaciones como gliconanopartículas conjugadas con clic y glicosondas electroquímicamente activas.^6,7 Los científicos también utilizan la química del clic para mejorar sondas de imágenes nuclearescomo los utilizados en la tomografía por emisión de positrones, o Escaneo de mascotas imágenes.^8,9

Entrega de medicamentos, PROTAC y LYTAC

Los científicos aprovechan la química de clics en la medicina de precisión para conectar agentes terapéuticos con moléculas objetivo. Esto permite a los investigadores diseñar portadores como conjugados anticuerpo-fármaco que administran medicamentos de forma selectiva a tejidos o células específicos, mejorando la eficacia terapéutica y minimizando los efectos fuera del objetivo.⁴

Otro ejemplo destacado de la química clic para la administración de fármacos es el campo terapéutico en rápida expansión de degradación de proteínas dirigidaque incluye quimeras dirigidas a proteólisis (PROTAC) y su primo menor quimeras dirigidas a lisosomas (LYTAC).^4,10,11

PROTAC La terapia recluta ubiquitina ligasas para proteínas no deseadas, dirigiéndolas a la degradación proteasomal, mientras que LYTAC entregar la proteína objetivo al lisosoma para su degradación. Debido a que estas moléculas bifuncionales son más específicas que los inhibidores enzimáticos tradicionales y secuestran vías de degradación endógena, a menudo funcionan en dosis más bajas y alcanzan proteínas que antes no eran farmacológicas y con sitios catalíticos inaccesibles.^10,11

La degradación dirigida es un hilo común que conecta los enfoques actuales de química bioortogonal con las futuras estrategias de administración de fármacos. Las reacciones de clic facilitan Síntesis PROTAC y la bioortogonalidad inspira la terapia de degradación dirigida en su conjunto, incluida la terapia dirigida sialidasas y mucinasas creado por el equipo de investigación de Bertozzi para aplicaciones anticancerígenas.^12-14

Referencias

1. Kolb HC, et al. Haga clic en química: funciones químicas diversas a partir de algunas buenas reacciones. Angew Chem Int Ed Engl. 2001;40(11):2004-21.
2. Sletten EM, Bertozzi CR. Química bioortogonal: pesca de selectividad en un mar de funcionalidad. Angew Chem Int Ed.. 2009;48(38):6974-6998.
3. El Premio Nobel de Química 2022. Premio Nobel.org.
4. Scinto SL, et al. Química bioortogonal. Imprimaciones de métodos Nat Rev. 2021;1(1).
5. Sletten EM, Bertozzi CR. Una ligadura de cuadriciclano bioortogonal.. J Am Chem Soc. 2011;133(44):17570-17573.
6. Él X, et al. Química click de carbohidratos CuAAC para terapia y diagnóstico. Res de carbohidratos. 2016;429:1-22.
7. Zhang J, et al. Reconocimiento remoto de objetivos intracelulares controlado por luz mediante glicosondas fluorescentes fotocromáticas. comuna nacional. 2017;8(1).
8. Nwe K, Brechbiel MW. Aplicaciones crecientes de la “química del clic” para la bioconjugación en la investigación biomédica contemporánea. Cáncer Biother Radiopharm. 2009;24(3):289-302.
9. Sarret SM, et al. Demanda inversa de electrones Química de clic de Diels-Alder para radioinmunoterapia y imágenes PET predirigidas. Protocolo de naturaleza. 2021;16(7):3348-3381.
10. Sakamoto KM, et al. Protacs: moléculas quiméricas que dirigen proteínas al complejo de caja Skp1-Cullin-F para su ubiquitinación y degradación.. PNAS. 2001;98(15):8554-8559.
11. Banik SM, et al. Quimeras dirigidas a lisosomas para la degradación de proteínas extracelulares. Naturaleza. 2020;584(7820):291-297.
12. Zhang Q, et al. Diseño de reacciones bioortogonales para aplicaciones biomédicas.. Investigación (Wash DC). 2023;6:0251.
13. Gray MA, et al. La degradación dirigida de glucanos potencia la respuesta inmune anticancerígena in vivo. Nat Chem Biol. 2020;16(12):1376-84.
14. Pedram K, et al. Diseño de una proteasa selectiva de mucinas para la degradación dirigida de mucinas asociadas al cáncer. Biotecnología Nat. [published online: August 03, 2023].