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In los últimos dos años, los científicos lograron dos hitos genómicos: las secuencias completas del ser humano genoma no Y y, apenas el pasado mes de agosto, el de la cromosoma Y.1,2 Una vez completadas las páginas finales del manual de genética humana, aún quedan muchos misterios, incluida la función de muchos de los 20.000 a 25.000 genes que codifican proteínas. Para fomentar la investigación sobre estos numerosos genes misteriosos, un equipo de científicos ha creado una nueva base de datos disponible públicamente que clasifica los genes según lo poco que se sabe sobre ellos.3 Utilizando este nuevo directorio, seleccionaron más de 200 genes descuidados que se conservan evolutivamente entre las moscas de la fruta y los humanos. El silenciamiento sistemático de estos genes en moscas de la fruta reveló que muchos de ellos son esenciales para la supervivencia y otras funciones biológicas importantes, lo que demuestra que aún queda mucho por explorar en las vastas incógnitas del genoma.

Sean Munro, biólogo del Laboratorio de Biología Molecular del MRC y coautor del artículo, señaló que el desconocido funcional (un acrónimo de genoma desconocido y un comodín acuñado por los autores para describir la colección de genes conocidos con función desconocida) se ha reducido desde principios década de 2000, pero los científicos tienen mucho camino por recorrer. «Todavía hay un par de miles de genes en el genoma humano, al menos, de los que esencialmente no se sabe nada, y luego hay algunos de los que se sabe un poco, pero no mucho», dijo Munro.

«Este fenómeno afecta en gran medida la salud humana», dijo Thomas Stöger, biólogo de sistemas de la Universidad Northwestern que no participó en el estudio. Cada vez hay más pruebas de que los científicos han un sesgo hacia el estudio de proteínas bien conocidasque otros argumentan obstaculiza el progreso en la investigación biomédica y limita lo que se sabe sobre relaciones gen-enfermedad.4-6

El origen del desconocido se remonta a conversaciones que Munro tuvo con un colega. Mateo Freeman, coautor del estudio, ahora biólogo celular de la Universidad de Oxford, sobre el potencial sin explotar de una base de datos que ayudó a los científicos a identificar genes de función desconocida para su posterior análisis. Munro también se topó con este problema en su propia investigación sobre los componentes del tráfico de membranas. «Muy a menudo encontramos proteínas, u otras personas encuentran proteínas que están muy bien conservadas en la evolución, pero no se sabe absolutamente nada sobre ellas», dijo Munro.

Para determinar cuán misterioso era cada gen codificador de proteínas, Munro y su equipo recopilaron datos sobre la función de las proteínas humanas y sus ortólogos en organismos modelo populares. Para ello recurrieron a la Ontología del genoma (GO) Consortium, una iniciativa bioinformática establecida que utiliza un vocabulario controlado para mantener la coherencia entre especies y proporciona información comentada sobre genes y productos genéticos, incluida la función de las proteínas. La base de datos de Unknome genera una puntuación de popularidad de proteínas que se basa en la cantidad de anotaciones GO que tiene la proteína.

Luego, Munro y su equipo utilizaron su nueva base de datos para identificar proteínas humanas desatendidas que se conservan evolutivamente en su organismo modelo. Drosophila melanogaster. Después de explorar la base de datos, llegaron a 260 Drosofila proteínas y se puso a evaluar las consecuencias biológicas de derribar los genes mediante el uso de ARN de interferencia (ARNi). «Eso llevó mucho, mucho más tiempo de lo que esperábamos», dijo Munro. Esto fue el resultado de una confluencia de factores, incluida la rotación habitual en el equipo de investigación y la ambiciosa tarea de probar 260 genes en réplicas.

Una evaluación inicial reveló que casi el 25 por ciento de los genes desconocidos eran esenciales para la supervivencia. «El Drosofila Los genetistas encontraron esto bastante sorprendente, ya que en cierto modo asumieron que todo lo importante se había encontrado mediante análisis genéticos convencionales en moscas”, dijo Munro.

Para realizar sus ensayos biológicos a escala, Munro y su equipo utilizaron un volante de tres niveles. Cada nivel tiene capacidad para 20 placas de 96 pocillos.

Los investigadores avanzaron los 198 genes no esenciales restantes a una segunda ronda de pruebas para determinar si desempeñaban un papel en una variedad de funciones biológicas. Descubrieron que muchos de estos genes contribuían a la fertilidad masculina y femenina, el crecimiento de las alas, la eliminación aberrante de proteínas, la locomoción y la resistencia al estrés. un gen, CG11103—llamado dominio TM2 que contiene 2 (TM2D2) en humanos—sorprendió a Munro y su equipo. Cuando eliminaron el gen en las moscas hembra, los huevos que pusieron no se desarrollaron. Vincularon esta falla en el lanzamiento con una sobreproducción de células en el sistema nervioso de las crías, un fenotipo que indica defectos en la vía de señalización de Notch, conservada y altamente estudiada. “A pesar de todo el trabajo que se ha hecho en [the Notch signaling pathway]este gen no se había encontrado”, dijo Munro.

«Al tener estas cosas en línea o en una base de datos, espero que se puedan realizar búsquedas», dijo Stoeger. “Podría ser que tal vez alguien encuentre un gen en su ensayo, y tal vez busque en Google este gen, y tal vez lo único que encuentre sea este registro en la base de datos desconocida. Creo que esto es muy valioso”. También señaló que una nueva jerga como unknomics ayuda a darle vida a la iniciativa. «Sin tener un nombre, creo que es realmente difícil de describir», dijo Stoeger.

Aunque este es un paso en la dirección correcta, Stoeger dijo que la falta de una base de datos no es el único obstáculo que impide a los científicos explorar el desconocido humano. Y añadió: «Mi temor es que el problema no sea tanto un problema de información biológica». Investigaciones anteriores realizadas por Stoeger revelaron que los científicos continúan centrando su investigación en un minoría de genes conocidos identificados antes del Proyecto Genoma Humano.7 En un estudio reciente, Stoeger y su equipo examinaron ¿En qué parte del proceso de análisis ómico? Estos genes poco estudiados se filtran y descubrieron que los científicos tienden a abandonarlos mientras escriben los resultados, en lugar de llamar la atención sobre genes conocidos y populares.8

La disponibilidad y confiabilidad de los reactivos es otro paso limitante, al igual que convencer a los investigadores de que se adentren en lo desconocido. «Es arriesgado», dijo Munro. «Es algo por lo que hay que tener una muy buena razón o una buena pista para afrontar algo como esto, porque es un gran desafío». Además, los organismos de financiación tienden a ser reacios al riesgo cuando reparten el dinero para la investigación, pero Munro dijo que ha hablado con un par de organizaciones que están considerando financiar la investigación sobre el desconocido para abordar este problema.

Más allá de su valor potencial para guiar a los científicos hacia proteínas desatendidas, la base de datos Unknome también destaca cuánto de la biología queda por explorar. Mirando hacia el futuro, Munro está emocionado de ver qué nuevas herramientas, como la base de datos Unknome, ayudan a revelar. “Puede haber cosas por ahí que sean desconocidas”, dijo Munro. “Nadie busca los componentes porque nadie sabe todavía que existe el proceso biológico. Puede que suene un poco extravagante, pero hay algunos ejemplos”. CRISPR estaba escondido a plena vista en Escherichia colilo que deja a científicos como Munro preguntándose qué más hay ahí fuera.

Referencias

  1. Nurk S, et al. La secuencia completa de un genoma humano.. Ciencia. 2022;376(6588):44-53.
  2. Rhie A, et al. La secuencia completa de un cromosoma Y humano.. Ciencia. 2023;621:344-354.
  3. Rocha JJ, et al. Desconocimiento funcional: detección sistemática de genes conservados de función desconocida. Más Biol. 2023;21(8):e3002222.
  4. Sinha S, et al. Oscuridad en el espacio de funciones de genes y proteínas humanos: iluminación muy modesta o ausente por parte de la literatura sobre ciencias biológicas y la tendencia a menos descubrimientos de proteínas desde 2000. proteómica. 2018;18(21-22):e1800093.
  5. Haynes WA, et al. El sesgo de anotación genética impide la investigación biomédica. Representante de ciencia. 2018;8:1362.
  6. Kustatscher G, et al. Proteínas poco estudiadas: oportunidades y desafíos para la proteómica funcional. Métodos nat. 2022;19:774-779.
  7. Stoeger T, et al. Investigación a gran escala de las razones por las que se ignoran genes potencialmente importantes. Más Biol. 2018;16(9):e2006643.
  8. Richardson RAK, et al. Metainvestigación: genes poco estudiados se pierden en una tubería con fugas entre los ensayos de todo el genoma y la presentación de resultados. eVida. 2023;12:RP93429.