Un mecanismo inmunológico mantiene la memoria

CLas neuronas operativas forman la estructura física de una memoria, pero la forma en que estos conjuntos se forman y persisten como recuerdos a largo plazo todavía desconcierta a los científicos. Después de un evento, la actividad cerebral aumenta en el hipocampo, que consolida la información y guarda recuerdos a corto plazo. Sin embargo, los recuerdos a largo plazo se almacenan en la corteza, lo que significa que las dos regiones deben poder comunicarse.

Eso sugirió Jelena Radulovic, neurocientífico de la Facultad de Medicina Albert Einstein, que el hipocampo debe mantener actividad para realizar esta transferencia. Al explorar esta idea, su equipo identificó un proceso inmunológico en las neuronas del hipocampo que podría ayudar a explicar cómo se mantienen los recuerdos. El equipo publicó los hallazgos en Naturaleza.¹

Los investigadores investigaron los recuerdos basados ​​en el miedo en ratones exponiendo a los animales a una descarga eléctrica durante una tarea contextual de condicionamiento del miedo y estudiando el cambio en la expresión genética después de 96 horas. “Lo que nos sorprendió fue que todavía vimos mucha actividad, pero completamente diferente a lo que vimos en los primeros momentos”, dijo Radulovic.

Aproximadamente una semana después de la exposición al miedo, el equipo observó una mayor expresión de genes inflamatorios. Aunque al principio pensaron que era un artefacto, una inspección más cercana mostró que estas neuronas expresaban más genes para respuestas inmunes que detectan ácidos nucleicos, específicamente el receptor tipo peaje 9 (TLR9), que reconoce el ADN extranuclear. También observaron una mayor abundancia de proteína TLR9 en las neuronas mediante microscopía confocal de secciones del hipocampo.

En las neuronas, ambos estrés y activación conducen a roturas del ADN bicatenario (ADNbc) predominantemente en las mitocondrias y el genoma, respectivamente.^2,3 Para determinar la fuente del ADNds, el equipo aisló y secuenció ADN extranuclear de neuronas después del condicionamiento del miedo y demostró que estos fragmentos pertenecían al ADN genómico. Además, el marcaje inmunofluorescente de una variante de histona que denota roturas del ADNbc confirmó que estas roturas ocurrieron específicamente en las neuronas.

Estudios previos indicaron que el ADNds inducido por actividad se rompe promovió una respuesta temprana genes pero no investigó puntos temporales posteriores.⁴ Para comprender mejor el origen y la dinámica de estos fragmentos de dsDNA, el equipo analizó estas rupturas a lo largo del tiempo.

Una hora después del acondicionamiento, los investigadores demostraron que se formaban canales en la membrana nuclear que permitían que los fragmentos de ADNds salieran del núcleo cerca de la membrana endoplásmica donde también reside TLR9; un pequeño número de estos canales permaneció visible durante el período de observación de 96 horas. El equipo confirmó mediante microscopía que los fragmentos de TLR9 y dsDNA se asociaban entre sí. A partir de seis horas después del condicionamiento del miedo, el dsDNA se localizó cerca del centrosoma, donde el equipo también identificó una enzima reparadora de daños en el ADN.

Para explorar más a fondo la función de las roturas del ADNds y la activación de TLR9, el equipo generó ratones con el gen TLR9 desactivado (TLR9 ​​KO) específicamente en neuronas mediante la administración viral adenoasociada de Cre-recombinasa. Los animales TLR9 KO exhibieron problemas de memoria y aprendizaje después del entrenamiento con miedo en comparación con los ratones de tipo salvaje.

Si bien el condicionamiento del miedo indujo la expresión en genes relacionados con las proteínas ER, el transporte de vesículas y la interleucina-6 y TLR9, los animales TLR9 KO no lograron expresar estos genes. La ausencia de TLR9 en las neuronas también redujo la localización de las proteínas reparadoras del ADN y la producción de estructuras extracelulares previamente se ha demostrado que es importante para la memoria.⁵

Jacob Raber, un neurocientífico de la Universidad de Ciencias y Salud de Oregón que no participó en el estudio, dijo que el hallazgo que vincula el sistema inmunológico con la formación de la memoria fue sorprendente. “Esto nos lleva a la idea de que se necesita activación inmune”, dijo. “Si no tienes ninguno, no es bueno. Si tienes demasiado, no es bueno. Si es crónico, no es bueno”.

Raber dijo que sería importante ver este mecanismo explorado en otras modalidades de aprendizaje que no impliquen un estímulo negativo. También señaló que también sería interesante explorar la influencia y el efecto de esta vía en el contexto de la neurodegeneración, algo que el equipo de Radulovic pretende estudiar.

“Esperamos que este estudio nos proporcione el mecanismo para comprender cómo mantenemos los recuerdos durante mucho tiempo”, dijo Radulovic, señalando que hay muchas vías posteriores a los mediadores inflamatorios que observaron que podrían ayudar en el desarrollo de la memoria, incluido el desarrollo. de estructuras llamadas redes perineuronales. “Ahora sólo tenemos que profundizar en cada uno de ellos y ver qué hacen exactamente”, dijo.

Referencias

1. Jovasevic V, et al. Formación de conjuntos de memoria a través de la vía TLR9 sensora de ADN.. Naturaleza. 2024;628: 145-153
2. Maatouk L, et al. La activación de TLR9 a través de receptores de glucocorticoides microgliales contribuye a la degeneración de las neuronas dopaminérgicas del mesencéfalo. Naturaleza Comunitaria. 2018;9:2450
3. Crowe SL, et al.. Fosforilación rápida de la histona H2A.X después de la activación del receptor de glutamato ionotrópico. Eur J Neurosci. 2006;23(9):2351-2361
4. Madabhushi R, et al. Las roturas del ADN inducidas por la actividad gobiernan la expresión de genes neuronales de respuesta temprana. Celúla. 2015;161(7):1592-1605
5. Gogolla N, et al. Las redes perineuronales protegen los recuerdos del miedo del borrado. Ciencia. 2009;325(5945):1258-1261.