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W.Cuando los virus infectan una célula, hacen saltar las alarmas en el cuerpo. Las células inmunes comienzan a notar que la célula infectada no parece normal y cuando se dan cuenta de que la célula ha sido comprometida por un invasor extraño, intentan destruirla.

A pesar de estos sistemas de seguridad, algunos virus parecen evitar activar las defensas de su anfitrión. El norovirus, por ejemplo, es un «virus estomacal» que puede causar vómitos y diarrea después de infectar células intestinales especializadas. Estas células son relativamente raras y están diseñadas para detectar parásitos utilizando los grupos de cerdas en sus puntas. Cuando el norovirus logra infiltrarse en estas células, el virus tiende a sobrevivir más tiempo y provocar una infección crónica.

«Son un tipo de célula realmente enigmático y genial», dijo Craig Wilenun inmunólogo de la Universidad de Yale que describió por primera vez células del penacho como objetivo del norovirus en 2018.1 «¿Cómo es que este tipo de célula infectada tan rara bombea toneladas de virus y evade totalmente el sistema inmunológico?»

Ahora, su equipo puede tener parte de la respuesta. En un estudio publicado en Inmunología científicademostraron en ratones que Las células del penacho intestinal tienen “privilegio inmunológico”.2 Aunque las células T CD8+ antivirales reconocen estas células, no las matan. Sus hallazgos podrían explicar por qué el norovirus elige esconderse en estas células, empeorando mucho las infecciones.

Las células T CD8+ son un importante soldado inmunológico encargado de matar las células infectadas. Para estudiar si estas células citotóxicas podrían matar las células del penacho, los investigadores diseñaron células del penacho no infectadas para expresar la proteína fluorescente verde mejorada (EGFP) e introdujeron solo EGFP que induce la muerte. (JEDI) Células T CD8+ que están diseñados para tener una reacción especialmente potente contra las células diana que expresan la proteína fluorescente.3 Para sorpresa de Wilen, casi la mitad de las células del penacho sobrevivieron a este ataque.

«No importa lo que hagas para acelerar todas las células T, las células del penacho todavía encuentran una manera de evadirlas», dijo Wilen. «Es como si ni siquiera les importara que la respuesta de las células T esté en pleno apogeo».

El problema no era que las células T fueran perezosas. Cuando el equipo de Wilen marcó una rara población de células madre intestinales con la proteína fluorescente, las células T JEDI diezmaron su objetivo. Aunque las células T JEDI viajaron hasta las células del penacho intestinal, una vez que llegaron a su objetivo, mostraron una actividad limitada. No parecían disfuncionales, como las células T que son aplastadas por un tumor, pero regulaban negativamente los genes necesarios para multiplicarse y liberar moléculas que destruyen las células del penacho.

Estudios anteriores han informado de una evasión similar de células T por células madre inactivas que regulan negativamente las moléculas en sus superficies, como los complejos mayores de histocompatibilidad, un sistema que permite a las células mostrar fragmentos de proteína viral para desencadenar una respuesta inmune.4 Sin embargo, los investigadores confirmaron que las células del penacho no alteraron la expresión de estas moléculas de presentación de antígenos. «No hay nada más en ellos que grite ‘anormal'», dijo Wilen.

«Siempre me he preguntado sobre esto, porque me pareció un tanto inesperado que este virus elija replicarse exclusivamente en este tipo de célula muy raro», dijo Jakob von Moltke, inmunólogo de la Universidad de Washington que no participó en el estudio. “[The researchers] abordó una pregunta realmente importante”. Sin embargo, señaló que si bien el equipo utilizó inteligentemente herramientas diseñadas para la investigación del cáncer para demostrar que las células del penacho intestinal evitan intrínsecamente la detección inmune, la pregunta de cómo las células logran esto sigue sin respuesta.

Comprender cómo las células del penacho intestinal evitan las células T CD8+ podría mejorar los tratamientos para el norovirus, pero primero, el equipo de Wilen necesita determinar si sus observaciones en modelos de ratón se traducen en humanos. «No necesariamente sabemos con certeza qué papel desempeñan las células del penacho en la infección por virus humanos», dijo Wilen. Investigaciones recientes en monos y en humanos muestra que las infecciones persistentes por norovirus se dirigen a las células enteroendocrinas de los intestinos, que están estrechamente relacionadas con las células del penacho intestinal, por lo que el equipo de Wilen está estudiando si este tipo de células también evade el sistema inmunológico.5,6

Las células en penacho no se encuentran sólo en los intestinos. En este estudio, el equipo de Wilen descubrió que las células de penacho en algunas otras partes del cuerpo, como las que viven en la glándula salival y la vesícula biliar, no eran tan inteligentes como las variedades intestinales y eran fácilmente destruidas por las células T JEDI. Sin embargo, Wilen cree que podría haber células inmunes privilegiadas más allá del intestino, donde podrían ofrecer un punto de apoyo para las enfermedades. «Es un tema común en varios sitios que las células del penacho tienen esta capacidad de volverse cancerosas», dijo von Moltke. Wilen cree que las propiedades de evasión inmunitaria de las células del penacho intestinal podrían ayudar a que los cánceres letales de células del penacho eviten las células T CD8+ en otros órganos como los pulmones.

«Descubrir esto es importante para la inmunoterapia y para las enfermedades mediadas por células en penacho», dijo Wilen.

Referencias

1. Wilen C, et al. El tropismo de las células del penacho determina la promoción inmune de la patogénesis del norovirus. Ciencia. 2018;360(6385):204-208.
2. Strine M, et al. El privilegio inmunológico de las células del penacho intestinal permite la persistencia del norovirus. ciencia inmunol. 2024;9(93):eadi7038.
3. Agudo J, et al. Las células T CD8 específicas de GFP permiten el agotamiento celular específico y la visualización de las interacciones de las células T. Biotecnología Nat. 2015;33(12):1287-1292.
4. Agudo J, et al. Las células madre de tejido inactivo evaden la vigilancia inmune. Inmunidad. 2018;48(2):271-285.e5
5. Rimkute I, et al. Un modelo de primate no humano para la infección por norovirus humano. Microbiol natural. 2024;9(3):776-786.
6. Verde KY, et al. El norovirus humano se dirige a las células epiteliales enteroendocrinas del intestino delgado. comuna nacional. 2020;11(1):2759.