Inorte 1986Harold Dvorak, patólogo de la Facultad de Medicina de Harvard, popularizó la idea del cáncer como una herida que no cicatriza.¹ En las décadas siguientes, muchos grupos de investigación dibujaron paralelos intrigantes entre los procesos implicados en la reparación de heridas y el cáncer, incluidos los cambios en la matriz extracelular, la proliferación celular y las respuestas inmunitarias.²

Sin embargo, aún queda mucho por descubrir. Yejing Gebióloga celular del Centro Oncológico MD Anderson, habló sobre su investigación sobre células madre residentes en la piel y el proceso sorprendentemente similar que impulsa a estas células hacia una regeneración tisular controlada o una malignidad desenfrenada.

¿Cómo empezó a interesarse por la biología de las células madre de la piel?

Mi viaje comenzó cuando era becario postdoctoral en Elaine Fuchs laboratorio de la Universidad Rockefeller. Me interesé en cómo las células madre adultas ayudan a un organismo a mantener la homeostasis. La mayoría de las veces, estas células madre no hacen mucho; mantienen un metabolismo bajo y es casi como si estuvieran inactivos. Pero bajo estrés, como cuando el tejido está dañado, esta reserva de células madre entra en acción. Estas células madre adultas multipotentes se renuevan y se diferencian en todos los tipos de células en un tejido específico, como la piel, el intestino o la sangre.

Elaine es una de las pioneras que ayudó a establecer la piel como modelo para estudiar las funciones de las células madre adultas. Durante mi beca con ella, comencé a estudiar los mecanismos que influyen en las decisiones sobre el destino de las células madre en la piel.

¿Qué funciones desempeñan las células madre de la piel en la cicatrización de heridas y la carcinogénesis?

Cuando la piel se lesiona, restaurar rápidamente la función de barrera es vital para la supervivencia del organismo. El cuerpo recurre a todas las células madre que se encuentran en las proximidades de la herida. No importa si son células madre de folículo piloso, epidérmicas o glandulares. Durante la homeostasis, las células madre del folículo piloso solo producen células del linaje del folículo piloso, pero después de una lesión, expanden su destino y obtienen la capacidad de diferenciarse también en células epidérmicas. Durante mi estancia en el laboratorio de Elaine, demostramos que este linaje de células madre infidelidad es importante para restaurar rápidamente la barrera cutánea, pero el problema es que el cáncer secuestra este proceso exacto.³ En nuestros modelos de ratón, hubo muchas similitudes en los transcriptomas de las células madre de la piel presentes en las heridas y en los carcinomas de células escamosas.

En ambos casos, las células madre coexpresaron marcadores de linaje de folículos pilosos, como el factor de transcripción 9 SRY-Box (SOX9), y marcadores de linaje epidérmico como el factor de transcripción 5 tipo Kruppel (KLF5). Esta infidelidad de linaje es necesaria para la malignidad. Cuando nos desactivamos medias9 o Klf5 En células iniciadoras de cáncer y las trasplantamos a ratones inmunocomprometidos, bloqueamos el desarrollo del cáncer. En la reparación de heridas, esta infidelidad del linaje se resuelve cuando la herida ha sanado, pero en el cáncer, las células parecen quedarse estancadas en este estado.

El cáncer es muy inteligente, en cierto modo; encuentra el camino más fácil para avanzar. En lugar de inventar nuevas vías, secuestra lo que el cuerpo ya tiene. En este caso, se trata de acceder al programa celular del cuerpo para reparar heridas.

¿Podrían estos hallazgos ayudar a identificar nuevos objetivos terapéuticos?

En nuestro estudio, los factores de transcripción activados por el estrés como el E26 específico de transformación 2 (ETS2) están regulados positivamente en la reparación de heridas y el cáncer. Si forzamos la activación de este factor, podemos imitar la infidelidad del linaje observada durante estos dos procesos. En la reparación de heridas, estos factores de transcripción disminuyen una vez que la herida ha sanado, por lo que la infidelidad del linaje es transitoria. En el cáncer, eso no sucede; Las mutaciones oncogénicas o las alteraciones epigenéticas continúan impulsando la expresión de estos factores de transcripción, encerrando a la célula en este estado de infidelidad de linaje.

Los factores de transcripción son difíciles de identificar e históricamente se han considerado «no drogable”Por muchas razones, por lo que no son ideales.⁴ Pero a medida que comencé mi propio laboratorio, pensé en formas de interceptar esta señalización y explorar más a fondo este sistema para encontrar vulnerabilidades a las que podamos atacar terapéuticamente. Sabemos que las vías que promueven la división celular que se activan durante la reparación de heridas son importantes para el desarrollo del cáncer, pero no entendemos completamente los impulsores epigenéticos de esa señalización.

Volviendo a las células madre, Shinya Yamanaka demostró que la sobreexpresión de ciertos factores de transcripción reprograma las células somáticas para convertirlas en células madre. células madre pluripotentes inducidas.⁵ Un proceso clave en esta transformación es la reactivación de la heterocromatina. Hay pruebas sólidas de que si de alguna manera pudiéramos abrir la heterocromatina, sería posible cambiar el destino celular. Por lo tanto, apuntar a factores epigenéticos que cambian la accesibilidad de la cromatina podría ayudar a regular la plasticidad del linaje de células madre y restaurar la función adecuada de las células madre.

¿Qué otros factores pueden afectar el destino de las células madre de la piel?

Comenzamos estudiando los cambios que ocurren dentro de estas células madre epiteliales, pero obviamente estas células no viven solas. Están hablando con otras células en sus nichos inmediatos, incluidos los fibroblastos y las células inmunes. Cuando colocamos células madre jóvenes en un entorno envejecido, perdieron su capacidad de regeneración; por el contrario, cuando colocamos células madre envejecidas en un nicho joven, rescatamos su capacidad de regeneración.⁶ Esto no quiere decir que las células madre jóvenes y envejecidas sean exactamente iguales (todavía tienen firmas epigenéticas y transcripcionales diferentes), pero al menos a corto plazo, el microambiente está dictando su comportamiento.

El microambiente que envejece también puede desempeñar un papel importante en el desarrollo del cáncer. La mayoría de nosotros caminamos con mutaciones oncogénicas, pero en su mayor parte no desarrollamos cáncer. Investigadores del Instituto Sanger secuenciaron piel normal y vieron toneladas de mutaciones somáticas en la piel humana normal con una frecuencia comparable a la que se vería en el cáncer de piel.⁷ Entonces, ¿cuál es el mecanismo que impide que estos eventos oncogénicos den lugar al cáncer? Hay alguna evidencia de que el microambiente puede estar involucrado.

Durante el envejecimiento, la vigilancia inmunológica disminuye y se desarrolla una inflamación crónica; Estos son factores bien conocidos que contribuyen al cáncer. Ciertamente, las células inmunes de la piel, como las células dendríticas y los macrófagos, probablemente sean importantes para la vigilancia diaria, pero estamos pensando en este fenómeno en múltiples niveles.

En un proyecto en curso, estamos comparando piel normal, cáncer de células escamosas y queratosis actínica. Esta última es una lesión benigna, aunque alrededor del 10 por ciento de los casos de queratosis actínica eventualmente progresarán a cáncer. Quiero saber por qué algunas células madre pasan de lesiones benignas a malignas. Estamos realizando una secuenciación de ARN unicelular en biopsias de piel de pacientes, prestando mucha atención a las células epiteliales pero también observando todas las células del microambiente. Para cada paciente, comparamos sus células de la lesión con las de muestras sanas de su piel. Hasta ahora ha sido una aventura muy interesante. Tengo curiosidad por ver cómo se compararán nuestras observaciones en ratones con lo que vemos en humanos; Creemos que muchos de los mecanismos se conservan, pero las moléculas o interacciones específicas pueden diferir.

Referencias

1. Dvorak HF. Tumores: Heridas que no cicatrizan. Similitudes entre la generación del estroma tumoral y la cicatrización de heridas. N Engl J Med. 1986;315(26):1650-1659.
2. Ribatti D, Tamma R. Un concepto revisado. Tumores: Heridas que no sanan. Crit Rev Oncol Hematol. 2018;128:65-69.
3. Ge Y et al. La infidelidad del linaje de células madre impulsa la reparación de heridas y el cáncer. Celúla. 2017;169(4):636-650.e14.
4. Tao Z, Wu X. Apuntar a los factores de transcripción en el cáncer: de “no farmacogable” a “drogable”. Métodos Mol Biol. 2023;2594:107-131.
5. Takahashi K, Yamanaka S. Inducción de células madre pluripotentes a partir de cultivos de fibroblastos adultos y embrionarios de ratón mediante factores definidos. Celúla. 2006;126(4):663-676.
6. Ge Y et al. El microambiente de la piel envejecida dicta el comportamiento de las células madre. Proc Natl Acad Sci EE.UU.. 2020;117(10):5339-5350.
7. Martincorena I et al. Evolución tumoral. Alta carga y selección positiva generalizada de mutaciones somáticas en la piel humana normal. Ciencia. 2015;348(6237):880-886.