yoLos mosquitos son criaturas diminutas que pueden clavar sus pinzas en los humanos y transmitir algunos virus desagradables que causan enfermedades, incluido el virus de Crimea-Congo. Este patógeno causa una enfermedad que comienza como la gripe, pero que puede terminar provocando hemorragias graves, daño hepático y muerte en Del 10 al 40 por ciento de los casos.1 Con la embestida del cambio climático, los virus transmitidos por garrapatas están extendiéndose rápidamente alrededor del mundo.2 La premisa de que el virus de Crimea-Congo se estaba propagando por varios países fue suficiente para impulsar Vanessa Monteilun biólogo del grupo de virólogos Ali Mirazimi En el Instituto Karolinska, a la acción.
Hasta ahora, el mecanismo por el cual el virus de Crimea-Congo entraba en las células humanas era relativamente desconocido. En un estudio publicado recientemente en Microbiología de la naturaleza, Monteil y sus colegas descubrieron que el virus se une al receptor de lipoproteína de baja densidad (LDLR), que secuestra el colesterol dentro de la célula, para ingresar.3 Estos resultados podrían ser útiles para desarrollar vacunas u otras terapias contra el virus.
Monteil y sus colegas investigaron primero dónde podría unirse el virus a las células. Para ello, los investigadores mutaron aleatoriamente aminoácidos individuales en células haploides de roedores y luego expusieron estas células al virus de Crimea-Congo. “Las células que sobrevivan tendrán alguna mutación en los genes que codifican proteínas que son importantes para que el virus entre”, dijo Monteil. Al seleccionar las células supervivientes y secuenciarlas, el equipo descubrió que todas las células contenían mutaciones en el gen LDL-R gen, lo que indica que el receptor probablemente era importante para la entrada del virus.
A continuación, los científicos utilizaron CRISPR-Cas9 para eliminar LDL-R en varias líneas celulares (incluida una línea humana) y descubrieron que había una reducción significativa de la infección viral en comparación con los controles sin editar. Asimismo, cuando utilizaron la misma técnica para eliminar LDL-R En los organoides sanguíneos humanos, pequeñas colecciones de estructuras similares a capilares derivadas de células madre, encontraron una reducción similar en la infección cuando se agregó el virus de Crimea-Congo. Esto indicó que en los vasos sanguíneos humanos, LDL-R Probablemente jugó un papel importante al permitir que el virus ingresara a la vasculatura.
En vista de estos resultados, el equipo probó si el virus se uniría directamente a la proteína LDLR. Al agregar proteína LDLR soluble a las células (una estrategia similar a usar un “señuelo molecular”, una distracción a la que el virus se une en lugar de a la célula), los investigadores bloquearon la infección del virus en las células, y el aumento de las concentraciones de proteína LDLR proporcionó más protección.
A continuación, centraron su atención en el virus y determinaron qué proteínas virales estaban implicadas en su unión al receptor. Insertaron un marcador fluorescente en el LDL-R gen en células humanas y luego se añadieron proteínas virales candidatas al cultivo celular. El equipo tenía especial curiosidad por ver si dos glicoproteínas del virus de Crimea-Congo (Gc y Gn) mediarían la interacción virus-receptor.
Descubrieron que la Gc se unía directamente al LDLR, pero la Gn no. Sin embargo, cuando se añadían Gc y Gn, se producía un efecto sinérgico en la unión. “Cuando ponemos la Gn con la Gc, aumentamos la afinidad de la Gc por el receptor”, afirmó Monteil.
Los resultados del estudio complementan los hallazgos publicados a principios de este año en Investigación celularlo que también implicó al LDLR como un receptor de entrada para el patógeno.4 “Hoy podemos decir que LDLR es realmente un receptor para Crimea Congo [virus]“, dijo Monteil. Ella cree que su trabajo aporta algo de claridad sobre las proteínas adicionales y el mecanismo por el cual se produce esta entrada viral.
Para Dennis Benteun microbiólogo de la rama médica de la Universidad de Texas que no participó en la investigación, la sincronía colectiva de estos dos artículos es emocionante para el campo en general, especialmente porque el virus de Crimea-Congo requiere medidas de biocontención extremas y es difícil de estudiar. “Es un hallazgo clave en la virología molecular del virus”, dijo. Bente señaló, sin embargo, que la LDLR probablemente no sea la única forma en que el virus puede ingresar a las células, y se necesita más trabajo para mapear mejor todas las formas en que el virus de Crimea-Congo puede infectar a alguien.
Mientras tanto, Monteil está entusiasmada por poder extender estos hallazgos hacia el desarrollo terapéutico. Espera diseñar proteínas que puedan unirse al virus en sí, pero que no interfieran con el mecanismo de secuestro de colesterol del cuerpo, ya que bloquear completamente el LDLR probablemente perturbaría funciones metabólicas críticas.
“Quizás algún día esto pueda usarse como tratamiento para salvar a las personas y ayudarlas a evitar que lleguen al nivel de enfermedad grave”, dijo.