En busca de nuevas terapias bacterianas entre vecinos microbianos

yoEl antiguo proverbio “el enemigo de mi enemigo es mi amigo” es muy anterior al descubrimiento de los antibióticos. Los científicos modernos encontraron recientemente una manera de poner en práctica este adagio cuando descubrieron que los péptidos producidos por una bacteria que coloniza los pulmones pueden actuar contra otra.

Su objetivo era steotococos neumoniatambién conocida como neumococo, una bacteria que puede causar neumonía, meningitis y septicemia, especialmente en niños, ancianos e individuos inmunodeprimidos.¹ En un estudio publicado recientemente en Biología de las comunicacionesun equipo dirigido por Lucy Hathawayun microbiólogo de la Universidad de Berna, descubrió que los miembros residentes del tracto respiratorio y los patógenos ocasionales Klebsiella pneumoniae péptidos liberados que bloquearon específicamente S. pneumoniaeEl crecimiento de.²

Con resistencia a los antibióticos en aumentoLos investigadores están buscando nuevas opciones de tratamiento contra S. pneumoniaeparticularmente porque es propenso a volverse resistente a las terapias.³ “Tiene una capacidad natural para la transformación genética, por lo que puede absorber ADN de su entorno, no solo de otros neumococos, sino también de otras especies bacterianas que están estrechamente relacionadas en la nasofaringe”, afirmó Hathaway. Estas adquisiciones pueden alterar las proteínas y los carbohidratos que los neumococos expresan en sus superficies y provocar resistencia a los antibióticos.

Hathaway estudia las interacciones entre el neumococo y otras especies bacterianas. Antes de causar una infección en los seres humanos, el neumococo debe colonizar la nasofaringe y luchar por un lugar entre las bacterias. bacterias comensales que normalmente residen allí.⁴ S. pneumoniae Puede absorber oligopéptidos de su entorno, algunos secretados por microbios vecinos, que influyen en el transcriptoma y el proteoma de la bacteria. El equipo de Hathaway descubrió anteriormente que partes de una S. pneumoniae transportador, llamado permeasa Ami-AliA/AliB, interactuó con péptidos publicado por K. pneumoniae y que estos péptidos inhibieron el crecimiento neumocócico.⁵

En su reciente estudio, los investigadores analizaron todo K. pneumoniae secretoma mediante cromatografía líquida-espectrometría de masas en tándem e identificó otro péptido que secuestró el S. pneumoniae permeasa y suprimió el crecimiento de la bacteria. Llamaron al péptido interespecie V11A por su longitud de 11 aminoácidos. Los científicos podrían algún día usar este péptido, o similares, como terapia contra S. pneumoniae.

“El resultado más interesante es que V11A suprime el crecimiento del neumococo no sólo en un medio sin péptidos, sino también en el líquido cefalorraquídeo humano”, dijo Hathaway. “Eso es interesante para mí porque en los pacientes con meningitis se contrae neumococo en el líquido cefalorraquídeo humano”. [cerebrospinal fluid]“Por lo tanto, si tuviéramos una herramienta que suprimiera el crecimiento, creo que sería potencialmente muy útil”.

Los investigadores observaron que V11A inhibía el crecimiento de muchas S. pneumoniae Las cepas, incluidas las resistentes a los antibióticos y a los tratamientos clínicos, se infectaron de una manera que dependía de la presencia de una permeasa Ami-AliA/AliB funcional. De hecho, las únicas cepas que resistieron el ataque de V11A tenían mutaciones conocidas en una parte del complejo de permeasa. El efecto de crecimiento fue bacteriostático en lugar de bactericida, lo que significa que el péptido suprimió el crecimiento bacteriano sin matar las células. “Eso es potencialmente una ventaja para una terapia antineumocócica porque el neumococo produce esta toxina lítica, la neumolisina, que se une al colesterol en las membranas celulares eucariotas y causa daño celular inflamatorio”, dijo. Daniel Neillun microbiólogo de la Universidad de Dundee que no participó en este estudio. “Tener un agente que [is] “Poder detener el crecimiento neumocócico en lugar de lisar directamente las bacterias podría ser una gran ventaja real”.

El grupo de Hathaway investigó luego el efecto de V11A sobre la competencia (la capacidad de las bacterias para absorber ADN extracelular durante la transformación) y S. pneumoniaeLa morfología en cadena característica de la bacteria, donde las células en crecimiento se asemejan a una cadena de cuentas, aunque algunos antibióticos pueden inducir competencia y alargar las cadenas bacterianas, el tratamiento con V11A provocó lo contrario, con una disminución de las tasas de transformación y de la longitud de las cadenas.⁶ Porque los investigadores han asociado longitudes de cadena más largas con una mayor capacidad para se adhieren a las células epitelialesHathaway exploró si V11A podría crear el efecto inverso. ⁷ Después de determinar que el péptido no era tóxico in vitro o in vivo, los investigadores descubrieron que el péptido inhibía la adherencia neumocócica a los cultivos de células de las vías respiratorias y prevenía S. pneumoniae de la colonización de la nasofaringe de la rata.

Para comprender mejor los cambios fenotípicos impartidos por V11A, los investigadores secuenciaron los neumococos expuestos al péptido y encontraron múltiples cambios en la expresión genética, muchos de los cuales también se reflejaron en alteraciones en la S. pneumoniae Proteoma. Encontraron una regulación positiva o negativa de los genes involucrados en la adherencia, la competencia y la biosíntesis de ácidos grasos y aminoácidos, en línea con los efectos de V11A en la transformación y la colonización. Neill dijo que la influencia en la competencia podría ser una característica particularmente beneficiosa para un tratamiento contra el neumococo, considerando la tendencia de la bacteria a absorber ADN. Agregó: “Si podemos limitar la cantidad de incorporación de ADN exógeno del neumococo, eso debería, en teoría, ralentizar la aparición y propagación de la resistencia”.

Además de la capacidad del V11A de poner coto a las bacterias resistentes a los antibióticos mediante un método no lítico y reducir la transformación y la adherencia, Hathaway considera que la especificidad de especie del péptido es una prueba más de que podría convertirse en un tratamiento antineumocócico prometedor. El V11A no afectó a otros colonizadores pulmonares comunes, incluidos Haemophilus influenzae o Estafilococo áureoun detalle que es importante a la hora de desarrollar fármacos de espectro estrecho. “Si se administrara el péptido en el contexto de la microbiota, por ejemplo en el tracto respiratorio, atacaría al patógeno sin interferir con las bacterias inofensivas o incluso útiles”, dijo Hathaway.

Si bien los investigadores descubrieron que V11A ingresa a los neumococos a través de la permeasa, ahora quieren comprender cómo el péptido afecta la expresión genética una vez dentro.. Además, el equipo de Hathway planea optimizar la dosis y la administración, realizar más pruebas de toxicidad y determinar si con el tiempo se puede desarrollar resistencia al mecanismo aún desconocido del V11A. “Estoy muy entusiasmado por ver si podemos usar el péptido para frenar la enfermedad”, dijo Hathaway.