YoCuando una célula rebelde comienza a proliferar sin control, los primeros en llegar al lugar deberían ser las propias células inmunitarias del organismo, por ejemplo, las células asesinas naturales (NK), que utilizan moléculas tóxicas para disolver las células extrañas. Lo ideal sería que las proteínas específicas de las células cancerosas hicieran que las células inmunitarias destruyeran las células cancerosas, y una categoría cada vez mayor de nuevas terapias con células NK aprovechan a estos asesinos celulares para combatir el cáncer.
Sin embargo, los cánceres han desarrollado estrategias creativas para evadir a estos centinelas celulares. Una forma de hacerlo es convirtiendo a las células que normalmente son asesinas del cáncer en dóciles espectadores. Por ejemplo, un estudio de 2017 mostró que los tumores pueden evitar ser destruidos al desencadenar la liberación del factor de crecimiento transformante beta (TGFb), una molécula que puede convertir las células NK en células linfoides innatas de tipo intermedio 1 (intILC1).1 Este tipo de célula inmune es mucho menos eficaz contra los tumores, lo que puede socavar los esfuerzos de inmunoterapia.
“Los tumores han desarrollado estos entornos fantásticos para sobrevivir”, dijo Sebastián Scheerinmunólogo del Instituto de Salud de Luxemburgo y coautor del estudio. Pero ese entorno no es la única forma en que las células NK se transforman en intILC1. En un nuevo estudio en Informes de celdasUn equipo de la Universidad de Monash dirigido por Scheer descubrió que la molécula disruptora de la histona lisina metiltransferasa similar al silenciamiento telomérico 1 (Punto 1L) juega un papel importante en el mantenimiento de las funciones de las células NK.2 Cuando los niveles de DOT1L disminuyen, las células NK se convierten en intILC1 benignas incluso en ausencia de TGFb inducido por cáncer.
Cambiar las funciones de una célula de forma tan drástica suele requerir cambiar su programación genética, por lo que el equipo investigó el DOT1L, un modificador epigenético que cambia las marcas epigenéticas de las células. El DOT1L parecía dar forma a la forma única en que las células NK leen su genoma.
Cuando los investigadores borraron Punto 1L En el nuevo estudio, a partir de células NK maduras, quedó claro que eliminar solo esta proteína era suficiente para cambiar los niveles de genes y proteínas expresados en la célula, incluidos los de un factor de transcripción llamado factor potenciador de miocitos 2C (MEF2C) que era Anteriormente vinculado a la función de las células NK.3 Como resultado, algunas de las células NK se convirtieron en intILC1, a pesar de no estar cerca de tumores ni expuestas a TGFb.
“Fue realmente bastante sorprendente que este proceso ocurriera en ratones normales y sanos cuando se elimina un regulador epigenético”, dijo Nicolás Huntingtoninmunólogo oncológico de la Universidad de Monash y coautor de este estudio. “Solo habíamos observado este fenotipo en tumores sólidos altamente inmunodeprimidos”.
Eric Vivierun inmunólogo de la Universidad de Aix-Marsella que no participó en el estudio, dijo que este trabajo llena algunas de las lagunas en la comprensión de los científicos sobre cómo las células NK podrían convertirse en intILC1. Sin embargo, sospecha que DOT1L no es la única proteína en juego. “Sería muy sorprendente si DOT1L por sí solo fuera necesario y suficiente para esta transición”, dijo. “Habrá muchos más mecanismos para diseccionar”.
Para Huntington, esta nueva vía para acabar con las células NK es especialmente preocupante porque algunas terapias contra el cáncer inactivan el DOT1L. “Es una advertencia”, afirmó. Si se utilizaran inhibidores del DOT1L junto con una terapia con células NK, como células NK con receptores de antígenos quiméricos o moléculas que atraen a las células NK a los tumores, la combinación podría hacer que la terapia fuera impotente.
“Podríamos estar diferenciando las células NK en intILC1 inútiles y luego intentar atacarlas con un tratamiento”, dijo Huntington. “No funcionarán”. En cambio, cree que los hallazgos de su equipo pueden señalar la importancia de investigar formas de mantener los niveles de DOT1L en las células NK al diseñar tratamientos contra el cáncer basados en células NK.
Por ejemplo, la empresa de biotecnología de Vivier Farmacia innata está desarrollando terapias que utilizan Proteínas inmunes especializadas Para reunir células NK para atacar tumores.4 El descubrimiento del papel de DOT1L en la función de las células NK le ha hecho pensar en cómo podría afectar a la eficacia de estos fármacos. “Nos impulsa a investigar si los tratamientos que se han diseñado para aprovechar las células NK pueden realmente evitar esta transición entre las células NK y las células similares a ILC1”, afirmó.
Aunque mantener los niveles de DOT1L podría no ser factible, Scheer actualmente está investigando el papel que MEF2C y otros factores de transcripción pueden desempeñar en la función de las células NK para buscar mejores objetivos farmacológicos.
“Esta información potencialmente guía a los desarrolladores de fármacos a comenzar a pensar en algunas de las vulnerabilidades de las células NK en un microambiente tumoral y cómo superar potencialmente algunos de estos obstáculos para lograr una inmunidad efectiva”, dijo Huntington.
Referencias
1. Gao Y, et al. Inmunoevasión tumoral mediante la conversión de células NK efectoras en células linfoides innatas tipo 1. Inmunología natural. 2017;18(9):1004-1015.
2. Sudholz H, et al. DOT1L mantiene el fenotipo y la función de las células NK para un control tumoral óptimo. Representante celular. 2024;43(6):114333.
3. Li JH, et al. MEF2C regula las funciones efectoras de las células NK a través del control del metabolismo lipídico. Inmunología natural. 2024;25(5):778-789.
4. Gauthier L, et al. Control de la leucemia mieloide aguda mediante un activador de células NK trifuncional NKp46-CD16a-NK dirigido a CD123. Biotecnología natural. 2023;41(9):1296-1306.