Presentamos una nueva versión del ciclo celular

IEn las vías respiratorias humanas reina un tipo de célula: las células multiciliadas, adornadas con docenas de cilios que parecen pelos y que se mueven al unísono. Estas células son las encargadas de eliminar las bacterias y los virus extraños.

“Rompen la arquitectura normal ya que casi todas las células de tu cuerpo tienen cero o un cilio cada una”, dijo Jeremy Reitergenetista del desarrollo de la Universidad de California en San Francisco. “Y siempre que un tipo de célula individual hace algo interesante o inesperado, es un tema interesante para averiguar cómo sucede eso”.

Los científicos han sentido curiosidad desde hace mucho tiempo sobre cómo las células se vuelven multiciliadas. Otros investigadores ya habían Descubierto que varios genes que estaban fuertemente vinculados al ciclo celular canónico fueron reutilizados durante el proceso de diferenciación de células multiciliadas.¹ Reiter y su equipo querían averiguar exactamente cómo el ciclo celular podría estar relacionado con la diferenciación en estas células especiales. En un trabajo publicado recientemente en NaturalezaEl equipo descubrió que estas células multiciliadas en realidad aprovechaban una variante previamente desconocida del ciclo celular que denominaron “ciclo de multicilación”.² Esta investigación, dijeron los científicos, podría ser útil para comprender mejor procesos como el cáncer en los que el ciclo celular también falla.

Para entender mejor cómo funcionaba el ciclo de multicilación, los científicos primero identificaron cambios en la expresión genética a medida que las células se diferenciaban de células madre a células multiciliadas. “Las quinasas mitóticas clásicas que regulan la división normalmente se expresaron muy bien y de manera secuencial durante la diferenciación de las células multiciliadas”, dijo Semil Choksicoautor e investigador postdoctoral en el laboratorio de Reiter. Esta expresión secuencial siguió las fases del ciclo celular tradicional: G0/G1 (la célula crece), S (la célula replica su ADN) y G2/M (la célula se prepara para la división y luego se divide).

Si bien el ciclo de multiciliación siguió las fases transcripcionales del ciclo celular tradicional, no se produjo la replicación del ADN y las células no terminaron dividiéndose. En cambio, desarrollaron un montón de cilios. Para averiguar qué podría estar impulsando estas diferencias, los científicos analizaron los genes que se expresaban de manera diferencial entre este ciclo celular variante y el ciclo celular tradicional.

Descubrieron que un factor, llamado E2F7, se expresaba en niveles más altos en el ciclo de multiciliación. Cuando el equipo eliminó el E2F7 en ratones, descubrió que las células multiciliadas en estos ratones tenían marcadores de síntesis de ADN significativamente mayores, lo que indica que el ciclo de multiciliación en estas células mutadas se había modificado para parecerse más al ciclo celular canónico.

Curiosamente, estos ratones deficientes en E2F7 también tenían hidrocefalia, una acumulación anormal de líquido en el cerebro. Esto se debía a la disfunción de las células multiciliadas del cerebro, que no podían eliminar adecuadamente el líquido. Cuando los científicos examinaron todas las células multiciliadas con más detalle, descubrieron que las células tenían menos cilios. Y en lugar de las fases ordenadas de expresión génica secuencial que se encuentran en la diferenciación normal de células multiciliadas, los genes relacionados con el ciclo celular expresados ​​por estas células mutadas se fusionaron entre sí, sin un cambio transcripcional distintivo al pasar de la fase S a la fase G2/M.

Estos hallazgos demuestran la importancia de E2F7 como uno de los factores clave que impulsan el ciclo de multicilación. Reiter compara estas diversas versiones del ciclo celular con los relojes. “Creo que el ciclo celular multicilado nos da un tipo diferente de reloj, uno en el que los engranajes (o el mecanismo fundamental que subyace a la progresión) son muy similares al ciclo celular canónico”, dijo. “Pero el resultado es diferente”.

“Es una obra realmente hermosa”, dijo Cayla Jewettinvestigadora de células multiciliadas en la Universidad Johns Hopkins. Tiene curiosidad por saber si, además de E2F7, los otros genes que difieren entre esta variante y el ciclo celular canónico son funcionalmente relevantes. Comprender mejor cómo se forman las células multiciliadas, dijo, podría brindar información sobre enfermedades como la hidrocefalia que podrían ser causadas por la disfunción de estas células.

Jewett no es el único interesado en los matices de las células multiciliadas. También lo es Jacques Sérizay, Biólogo del Instituto Pasteur. Serizay y sus colegas publicaron recientemente un artículo preimpresión que también describió esta variante del ciclo celular en células multiciliadas.³ Aunque encontraron un patrón de expresión génica cíclica similar que impulsaba la diferenciación de estas células multiciliadas, se centraron en otro grupo de genes expresados ​​de forma diferencial, llamados ciclinas. Cuando se volvieron a expresar algunas de las ciclinas faltantes, se restauraron parcialmente los procesos del ciclo celular. “La idea de aprovechar la maquinaria del ciclo celular para la diferenciación es bastante sorprendente”, añadió Serizay.

Para Choksi, Reiter y el resto de su equipo, el descubrimiento de esta variante del ciclo celular da lugar a la posibilidad de que existan otras variantes similares que aún no se han descubierto, un probable multiverso de ciclos celulares. “Tal vez muchas células en todo el cuerpo utilicen una variante del ciclo celular para impulsar la diferenciación”, dijo Choksi. El hallazgo de estas variantes, añadió, podría proporcionar información importante sobre cómo crecen y se desarrollan las células de todo el cuerpo.