Melina Schuh Ha estado fascinada con las células germinales de los ovarios, u ovocitos, desde que comenzó sus estudios de posgrado en 2004”.[I] “Me di cuenta de que se sabía poco sobre estas células importantes que son cruciales para la reproducción y la creación de una nueva vida”, dijo. Ahora bioquímico en el Instituto Max Planck de Ciencias Multidisciplinarias, Schuh siente curiosidad por saber cómo los ovocitos, que se forman antes del nacimiento, pueden permanecer funcionales durante décadas, y está interesado en los factores que podrían conducir al eventual declive de estas células poco estudiadas. .
En un estudio reciente, Schuh y su equipo demostraron que las células del ovario de los mamíferos contienen Proteínas con vidas extremadamente largas..1 Los hallazgos, publicados en Biología celular de la naturalezaarrojan luz sobre las adaptaciones que ayudan a mantener los ovocitos con un daño mínimo durante la vida reproductiva de una hembra y ofrecen pistas sobre la disminución de la fertilidad en los ovarios que envejecen.
“Aunque la biología de las proteínas de vida extremadamente larga en el envejecimiento se conoce desde hace tiempo, este es el primer artículo que caracteriza cuidadosamente la naturaleza y la identidad de esas proteínas en el ovario”, dijo lei leibiólogo reproductivo de la Facultad de Medicina de la Universidad de Missouri, que no participó en el estudio. La producción de nuevas proteínas conlleva el riesgo de cometer errores, algo que los ovocitos no pueden permitirse, añadió. “Porque después de todo, vas a apoyar una nueva vida”.
Informes de un complejo proteico de larga vida en los ovocitos dejó a Schuh preguntándose sobre la prevalencia de este fenómeno y si la longevidad de las proteínas desempeña un papel funcional en el mantenimiento de estas células.2 Para determinar cuánto tiempo podrían persistir las proteínas en los ovocitos, Schuh y su equipo alimentaron a ratones hembra preñadas con una dieta con un aminoácido que contenía un isótopo pesado de carbono. Estos ratones, junto con sus crías en el útero, integraron este elemento pesado en sus proteínas. Cuando los animales dieron a luz, los científicos cambiaron a los recién nacidos a alimentos que contenían un isótopo de carbono más ligero. Esta estrategia significó que las proteínas producidas por los cachorros antes del cambio de dieta contendrían carbono pesado, mientras que las proteínas sintetizadas más tarde llevarían la versión más ligera.
Luego, los investigadores recolectaron ovocitos de estos cachorros cuando alcanzaron la pubertad a las ocho semanas de edad. El análisis de espectrometría de masas de estas células reveló que casi el 10 por ciento de las proteínas se produjeron antes de que nacieran los ratones. Las proteínas de larga vida pertenecían a diferentes componentes celulares como mitocondrias, ribosomas y cromatina, y participaban en funciones como el metabolismo y la reparación del ADN.
El ovario está formado por células distintas de los ovocitos, como las células estromales y tecales, que desempeñan funciones esenciales en la fertilidad. El equipo se preguntó si estas células también albergaban proteínas de larga vida. Analizaron proteínas de los ovarios de ratones de hasta 15 meses, una edad avanzada para los ratones. Los modelos matemáticos mostraron que más del 10 por ciento de las proteínas tenían una vida media de más de 100 días, y muchas persistían en los ovarios durante la mayor parte de la vida de los animales. En comparación, menos del uno por ciento de las proteínas del cartílago, el cerebro y los músculos tuvieron una vida tan larga. Estas proteínas ováricas de larga vida tienen funciones esenciales en estructuras como las mitocondrias y el citoesqueleto, y en procesos como la homeostasis de las proteínas y el mantenimiento de la cromatina. La secuenciación del ARN reveló que, además de los ovocitos, un subconjunto de células somáticas en el ovario también portaba proteínas de larga duración.
A continuación, los investigadores se preguntaron cómo estas proteínas podían persistir durante tanto tiempo. Para determinar si la homeostasis alterada de las proteínas desempeñaba un papel, probaron si los ovocitos envejecidos contenían agregados de proteínas mal plegadas. La microscopía no reveló tales agregados en los ovocitos envejecidos. Los investigadores confirmaron además que la edad no reducía la actividad de los proteosomas, complejos que degradan las proteínas mal plegadas para mantener la homeostasis de las proteínas en las células.
El análisis de la abundancia de proteínas en los ovarios mostró un enriquecimiento de antioxidantes y chaperonas que ayudan en el plegamiento de las proteínas, lo que sugiere que las proteínas se mantienen durante largos períodos al prevenir el plegamiento incorrecto de las proteínas y protegerlas contra el daño oxidativo.
Para comprender el efecto del envejecimiento ovárico sobre estas proteínas de larga vida, los investigadores probaron su abundancia en ovarios de ratones en varios momentos a lo largo de la vida, desde un día hasta los 11,5 meses de edad. La espectrometría de masas reveló que el envejecimiento ovárico está asociado con una reducción de muchas proteínas de larga vida. Esto provoca una remodelación extensa del paisaje proteico ovárico, lo que eventualmente conduce a una disminución gradual de la fertilidad después de los tres meses de edad en ratones.
Encontrar proteínas de larga duración en el ovario no fue del todo inesperado, dijo Schuh. “Pero que tantas proteínas persistan durante un período de tiempo tan largo, fue sorprendente”, dijo. Su equipo ha comenzado a investigar algunas de estas proteínas de larga vida para comprender por qué no se degradan con más frecuencia y cuáles son las implicaciones funcionales de su longevidad.
“Estos resultados son importantes para comprender la biología y el envejecimiento de los ovarios humanos”, dijo Lei, pero advirtió contra el diseño de terapias médicas para retrasar el envejecimiento de los ovarios o mejorar la calidad de los óvulos basándose en estos resultados. Esto se debe principalmente a que la biología de los ovarios humanos es más compleja que la de los ratones, explicó.
“Cómo [these results] Se relacionan directamente con los humanos, todavía no lo sabemos”, coincidió Schuh. Sin embargo, espera que las proteínas de los ovarios humanos también sean de larga vida. Aunque es difícil estudiar esto en personas en este momento, señaló que “ampliarlo a los humanos algún día sería absolutamente emocionante”.