tEl microbioma tiene un profundo impacto en la salud del huésped que se extiende a los más pequeños. Los estudios en ratones han demostrado que las bacterias intestinales maternas desempeñan un papel en comportamiento de la descendencia y crecimiento placentario durante el embarazo.1,2 Sin embargo, los efectos del microbioma paterno en la salud de su progenie seguían siendo relativamente inexplorados.
En un nuevo estudio, los científicos descubrieron que alterar la microbioma intestinal de ratones macho afectó negativamente la salud y la esperanza de vida de su descendencia a través de cambios epigenéticos en el esperma.3 Los resultados, publicados en Naturalezaofrecen información sobre un eje intestino-línea germinal que media los efectos del microbioma en la salud y la enfermedad a través de generaciones.
El microbioma puede afectar a casi todos los sistemas de órganos, pero sus efectos en el sistema reproductivo no se entendían bien, afirmó el coautor del estudio. Ayele Argaw-Denbobabiólogo del desarrollo reproductivo del Instituto Max Planck de Inmunobiología y Epigenética. “Cuando iniciamos el proyecto, planteamos la hipótesis de que el impacto en el sistema reproductivo podría extenderse a la próxima generación”, dijo.
Para estudiar la influencia del microbioma paterno en la salud de la descendencia, los investigadores trataron ratones macho con antibióticos o laxantes para provocar un desequilibrio microbiano intestinal o disbiosis. Luego cruzaron estos ratones con ratones hembra que tenían microbiomas sanos. El estudio de cientos de cachorros resultantes, tanto machos como hembras, reveló que tenían menor peso al nacer y mayores probabilidades de muerte prematura en comparación con los hijos de padres con microbiomas normales. El peso corporal de los cachorros se mantuvo significativamente más bajo durante todo el desarrollo y los análisis transcripcionales del cerebro y las células grasas revelaron diferencias en varios genes relacionados con los procesos metabólicos entre las crías de ratones control y disbióticos.
Los investigadores demostraron además que el microbioma paterno se recuperaba ocho semanas después de suspender el tratamiento con antibióticos. La descendencia concebida después de esta restauración estaba sana, lo que indica que el efecto de la disbiosis es de corta duración.
La microbiota intestinal de las crías no se vio alterada, lo que sugiere que el microbioma paterno alterado no se transmitió a las crías. A continuación, los investigadores exploraron si los efectos de las bacterias intestinales alteradas se transmitían a la siguiente generación a través del esperma de los padres. in vitro La fertilización con esperma aislado de ratones tratados con antibióticos reveló que la descendencia tenía un menor peso al nacer y un desarrollo deficiente, lo que indica un eje intestino-línea germinal que afecta la salud de la descendencia. Experimentos adicionales demostraron que algunos ARN pequeños eran menos abundantes en el esperma de ratones disbióticos, lo que sugiere la participación de estos factores epigenéticos (aquellos que no alteran la secuencia del ADN pero pueden afectar la expresión genética) en la transmisión de rasgos entre generaciones.
Una vez que supieron que los espermatozoides llevaban esta información epigenética a su descendencia, los investigadores se preguntaron cómo afectaba la disbiosis al sistema reproductivo paterno. Observaron que los ratones con microbiomas alterados tenían testículos significativamente más pequeños y recuentos de espermatozoides más bajos en comparación con los ratones sanos.
El perfil metabólico de los testículos reveló además que la disbiosis del microbioma cambió el panorama de los metabolitos, en particular los metabolitos que participan en la función de las células germinales y los niveles de leptinauna hormona esencial para mantener la función reproductiva.4 El análisis transcriptómico confirmó que un microbioma alterado causaba una desregulación de yoEptina expresión genética, lo que implica que la señalización de la leptina es un componente clave en el eje intestino-línea germinal.
Para identificar la fuente inicial de defectos en la descendencia, los investigadores analizaron el transcriptoma de los embriones a mitad de la gestación. Cuando no encontraron genes expresados de manera diferente entre embriones engendrados por ratones sanos y disbióticos, recurrieron al estudio de la placenta en la misma etapa gestacional.
Esto reveló diferencias significativas según el microbioma paterno. Las placentas de embriones de ratones tratados con antibióticos tenían superficies más pequeñas para el intercambio de nutrientes, menos vasos sanguíneos y un suministro de sangre reducido en comparación con las placentas de embriones de padres sanos, lo que indica un mayor riesgo de insuficiencia placentaria.
“No nos sorprendieron mucho los resultados”, dijo Argaw-Denboba, en parte porque estudios anteriores han demostrado que el estrés paterno y la dieta pueden influir en la descendencia. “Pero [it] “Fue muy emocionante, ya que el estudio es el primero que vincula directamente la microbiota intestinal de los futuros padres con la salud de sus hijos”. Sin embargo, la investigación no exploró específicamente qué especies microbianas están involucradas en el eje intestino-línea germinal, dijo Argaw-Denboba, pero el laboratorio está investigando esto más a fondo.
Oliver Randoque estudia la herencia epigenética paterna en la Facultad de Medicina Chan de la Universidad de Massachusetts, dijo que el estudio fue exhaustivo y convincente, en parte debido a la gran cantidad de animales utilizados. Le pareció impresionante que restaurar la microbiota en los futuros padres mejorara la salud de sus hijos. “Eso implica que en realidad los padres ‘les cuentan’ a sus hijos cosas que suceden en el momento, lo cual es bastante sorprendente”, dijo. “Eso realmente me obligó a cambiar mi forma de pensar sobre mi propio campo”.
Sin embargo, añadió, el estudio no reveló los cambios moleculares exactos en el esperma que influyen en la salud de la descendencia. Aunque Rando sospecha que los resultados serían válidos en humanos, no está seguro, particularmente debido a la naturaleza distinta de las placentas humanas y de ratón.
Argaw-Denboba tuvo pensamientos similares y advirtió que estos resultados obtenidos en ratones no necesariamente se aplican a los humanos. Pero si lo hacen, Argaw-Denboba dijo que identificar los microbios involucrados podría proporcionar marcadores de diagnóstico para predecir o informar nuevas estrategias terapéuticas para prevenir resultados adversos en el parto.