AEl envejecimiento es inevitable para la mayoría de los tipos de células del cuerpo humano, pero las células madre hematopoyéticas (HSC) parecen desafiar el proceso. Conservan su capacidad de autorrenovación casi durante toda la vida de un organismo y exhiben una aparición tardía de las características típicas del envejecimiento, como el daño al ADN o la agregación de proteínas. “Las células madre son realmente notables por su longevidad”, dijo André Caticinvestigador que trabaja sobre el envejecimiento en la Facultad de Medicina de Baylor.
Anteriormente, los científicos descubrieron que una de las razones que contribuían a la longevidad de los HSC era que podían existir en un Estado funcionalmente inactivo durante períodos prolongados..1 Ahora, Catic y su equipo encontraron otra pista sobre cómo estas células mantienen su juventud. En un estudio publicado recientemente en Biología celular de la naturalezainformaron que las HSC contienen altos niveles de una proteína ciclofilina A que previene el envejecimiento rápido de estas células.2 Comprender los mecanismos de cómo las HSC evitan el desgaste de la senescencia tiene implicaciones de amplio alcance, desde descubrir los secretos antienvejecimiento fundamentales de las células hasta determinar cómo la descomposición de estos mecanismos podría conducir a la leucemia.
La enfermedad de Alzheimer y muchos otros trastornos neurodegenerativos que ocurren debido a la edad. son causados por agresiones proteotóxicas.3 En estos, las proteínas se pliegan mal o se agrupan y su acumulación comienza a volverse problemática, según Catic.
“La sangre no es realmente uno de los órganos que nos causa demasiados problemas cuando envejecemos; la mayoría de las personas, a medida que envejecen, contraen enfermedades como insuficiencia hepática, enfermedades neurodegenerativas y cosas así”, dijo. “No se sabe que haya Alzheimer en la sangre, ¿verdad?”
Con curiosidad por saber por qué es así, Catic y su equipo aislaron células madre y progenitoras de la médula ósea de ratones para ver si había algo en su proteoma. Como el envejecimiento en otras células es impulsado por proteínas que se agrupan, analizaron el proteoma en busca de mecanismos que pudieran causar una menor agregación de proteínas o eliminar los grupos de proteínas existentes.
Así es como encontraron la ciclofilina A, una chaperona que se expresaba altamente en estas HSC. Los científicos descubrieron que las HSC envejecidas tenían niveles más bajos de ciclofilina A, y que eliminarla genéticamente de las HSC jóvenes aceleraba su envejecimiento. También demostraron que la reintroducción de ciclofilina A en las HSC más antiguas las rejuvenecía y mejoraba sus funciones. Toda la evidencia apuntaba a que esta chaperona desempeñaba un papel clave en la longevidad de estas células madre.
“Lo interesante es que no es una de esas chaperonas que están activas en la parte final de la vida de las proteínas”, dijo Catic. “Muchos acompañantes ayudan a las proteínas mal plegadas, [they] replíquelos nuevamente y llévelos nuevamente a la solución, o estarán involucrados en su degradación. La ciclofilina A participa en el primer paso de la síntesis de proteínas”.
A continuación, el equipo investigó más a fondo la ciclofilina A para comprender mejor su papel en la traducción. Cuando comprobaron a qué tipos de proteínas se unía, encontraron muchas proteínas de unión a ARN implicadas en el ensamblaje de ribosomas. Con base en sus hallazgos, los científicos plantearon la hipótesis de que la ciclofilina A estaba asociada con los ribosomas e infirieron que podría estar ayudando a las proteínas a plegarse a medida que salen del ribosoma.
El equipo también descubrió que esta chaperona ayudó a la síntesis de proteínas llenas de regiones intrínsecamente desordenadas (IDR). Estas estructuras indeterminadas dentro de las proteínas también se denominan dominios flexibles. Como no tienen una estructura muy fija, estas proteínas pueden adoptar cualquier conformación necesaria, según Catic.
Una ventaja de esta flexibilidad es que estas proteínas pueden tener múltiples compañeros de unión; pueden actuar como proteínas de andamiaje que pueden unir otras proteínas, ARN y ADN para formar complejos en la célula. “Ayudan a que vías enteras se unan, y es por eso que creemos que son importantes para tantos procesos básicos como el empalme y la traducción”, dijo Catic.
Catic cree que estas proteínas intrínsecamente desordenadas podrían estar involucradas en muchas funciones celulares importantes que ayudan a mantener las células madre sanas, razón por la cual la ciclofilina A, que promueve su traducción, es útil para la longevidad de las células madre.
Hartmut Geigerun biólogo de células madre de la Universidad de Ulm que no participó en el estudio, quedó intrigado por los autores que exploran cómo se regulan las proteínas en las células madre envejecidas. Geiger señaló: “¿Cómo puedes asegurarte de que esta cadena de proteínas naciente se una y se pliegue en una máquina, especialmente las proteínas que tienen dominios flexibles?”
“Hasta donde yo sé, nadie ha investigado eso porque es un problema de infraestructura muy complicado, ¿verdad? Cómo se puede realmente ayudar a que las estructuras proteicas más difíciles de organizar, una vez producidas, sean funcionales”, añadió.
Junto con la ciclofilina A, Catic quedó bastante sorprendido al descubrir que el trastorno intrínseco en el proteoma también se reducía en las HSC más antiguas.
“Quizás esto también podría tener un efecto protector, porque las proteínas intrínsecamente desordenadas, por importantes que sean, también son peligrosas”, afirmó Catic. “Como les gusta unirse a otras proteínas, eso las hace propensas a la agregación, ¿verdad? Y cuando nos fijamos en las enfermedades neurodegenerativas, casi todas se basan en proteínas intrínsecamente desordenadas”.
“En la enfermedad de Alzheimer, por ejemplo, o en la enfermedad de Huntington, estas proteínas desordenadas en realidad comienzan a formar agregados que son tan grandes que la célula no puede limpiarlos”, explicó.
A continuación, Catic quiere explorar los mecanismos mediante los cuales las proteínas ricas en IDR mantienen jóvenes las células madre. También quiere profundizar en los detalles moleculares de lo que la ciclofilina A le hace a una proteína cuando sale del ribosoma, con la esperanza de algún día aumentar su expresión en las células envejecidas.
“El envejecimiento de las células madre se ha definido anteriormente principalmente a través de mecanismos de limpieza con acompañantes”, explicó. “Lo que encontramos es que la traducción de proteínas también está muy regulada por la ciclofilina A”.