Las bacterias Pseudomonas escapan de la inmunidad al alterar la producción de energía en los macrófagos

Found acechando en agua dulce, jacuzzis y piscinasla bacteria Pseudomonas aeruginosa puede causar ceguera, erupciones cutáneas y una constelación de otros síntomas cuando pasa a los humanos.¹ A menudo un patógeno adquirido en el hospitaltiende a infectar a personas con quemaduras o inmunidad debilitada, y ha evolucionado para resistir múltiples antibióticos y contrarrestar el sistema inmunológico, volviéndolo difícil de tratar.^2,3 En una publicación reciente en eVidamicrobiólogos moleculares de la Universidad de Harvard Laurence Rahme y Arijit Chakraborty descubrió que estas bacterias liberan una sustancia química que inhibe generación de energía en las mitocondrias de los macrófagos, amortiguando así la respuesta inmune.⁴ Este trabajo identificó una nueva táctica que P. aeruginosa utiliza para subvertir la inmunidad del huésped e insinuó un nuevo enfoque para tratar la infección recalcitrante.

Una de las sustancias químicas producidas por Pseudomonasllamado 2-aminoacetofenona (2-AA)es un biomarcador útil para Pseudomonas infecciones en la clínica, pero muchas de sus funciones, incluidos sus efectos sobre las células inmunes innatas, siguen sin explorarse.⁵ Anteriormente, los investigadores de Harvard descubrieron que macrófagos no engullir y desechar P. aeruginosa—un proceso intensivo en energía—en presencia de 2-AA.⁶ En el presente estudio, exploraron qué mecanismos podría utilizar el 2-AA para interferir con las funciones de los macrófagos, centrándose en cómo esta molécula amortigua la bioenergética de los macrófagos.

El equipo descubrió que los cultivos de laboratorio de macrófagos de ratón inoculados con 2-AA producían menos trifosfato de adenosina (ATP), la molécula que las células utilizan como “moneda energética”para financiar reacciones bioquímicas que requieren energía.⁷ Esto confirmó su sospecha de que el 2-AA reduce la producción de energía en la célula. Sin embargo, múltiples vías producen ATP. Dado que algunas vías producen más ATP que otras, tuvieron que identificar los bloques 2-AA para determinar la magnitud de su impacto.

Hay dos vías principales que utilizan las células para convertir la glucosa en energía. La primera es la glucólisis, que se produce en el citoplasma y produce dos moléculas de ATP por molécula de glucosa. El piruvato, el producto de degradación de la glucólisis, luego se importa a las mitocondrias, donde alimenta otras vías de generación de energía, a saber, el ciclo de Krebs y la fosforilación oxidativa. Estos producen aproximadamente 30 copias ATP adicionales.⁸ Dado que sólo la fosforilación oxidativa consume oxígeno, los investigadores realizaron un Ensayo de caballito de mar medir la absorción de oxígeno por las células mediante una sonda que emite fluorescencia en presencia de esta molécula de gas.⁹ El consumo de oxígeno disminuyó en las células expuestas al 2-AA, lo que revela que la vía de generación de energía más rentable colapsó.

También midieron los niveles de piruvato en la célula.⁸ La presencia de 2-AA se correlacionó con niveles más altos de piruvato en el citoplasma, lo que sugiere que el piruvato no podía viajar a las mitocondrias. “Por lo tanto, no tenemos la producción de energía que esperábamos”, dijo Rahme.

Debido a que los experimentos in vitro no reflejan la complejidad del sistema inmunológico, Rahme y su equipo intentaron validar estos hallazgos en animales vivos. Infectaron ratones con cualquiera de los tipos salvajes P. aeruginosa o un mutante que carecía del regulador de factores de virulencia múltiple (MvfR): un factor de transcripción necesario para expresar las enzimas que sintetizan 2-AA.¹⁰ En el bazo: un órgano abundante en células inmunes—Los niveles de ATP disminuyeron en 24 horas en ratones infectados con la bacteria de tipo salvaje, pero no en ratones que recibieron el mutante carente de 2-AA.¹¹ Observaron una caída en el nivel de acetil-cofactor A, un producto de degradación del piruvato que se forma después de que ingresa a las mitocondrias, lo que confirma que la caída en el ATP se debió al cierre de las vías de generación de energía. También evaluaron el impacto del 2-AA sobre la carga bacteriana en el bazo; Para el día 10, a los ratones les resultó más fácil matar las bacterias en ausencia de esta sustancia química.

Como Pseudomonas Dado que las bacterias se vuelven cada vez más resistentes a los antibióticos, los investigadores necesitan desarrollar diferentes tipos de terapias para tratarlas.³ Kayeen Vadakkanun microbiólogo del St. Mary’s College, Thrissur, que no participó en el trabajo, sugirió que el 2-AA podría servir como una nueva diana a la que podrían apuntar los medicamentos. “Podemos complementar nuestro sistema inmunológico”, dijo, proponiendo que los medicamentos que bloquean los efectos del 2-AA podrían estimular a los macrófagos. El laboratorio de Rahme está trabajando en este enfoque terapéutico. “Estamos muy entusiasmados porque el inhibidor de MvfR que desarrollamos está funcionando bastante bien”, dijo, refiriéndose a investigaciones adicionales no incluidas en este estudio. Sin embargo, se deben realizar más investigaciones para evaluar su eficacia y seguridad antes de que pueda usarse en la clínica.

Además de bloquear el 2-AA para combatir las bacterias, en teoría los investigadores podrían aprovecharlo para prevenir enfermedades autoinmunes. En algunos trastornos, como artritis reumatoide y lupuslos macrófagos hiperactivos exacerban la inflamación.¹² “El 2-AA es una molécula de naturaleza antiinflamatoria”, dijo Chakraborty, sugiriendo que puede tener potencial como fármaco inmunosupresor.

Divulgación de conflicto de intereses: el coautor del estudio, Laurence Rahme, tiene un interés financiero en Spero Therapeutics, una empresa que desarrolla terapias para tratar infecciones bacterianas.