Los renos allanan el camino para la medicina regenerativa

W.on sus cascos crujiendo sobre las hojas caídas, los renos se lanzan hacia paisajes blancos y nevados (y folclore) a medida que se acerca la Navidad. Estas majestuosas criaturas, con sus tocados espinosos, desempeñan un papel más importante que simplemente servir como chóferes personales de Santa en las leyendas; también son modelos importantes para estudiar una superpotencia biológica.

Los renos, junto con sus primos de la familia Cervidae, pueden mudar y regenerar un órgano completo. Ambos reno macho y hembra son capaces de que les vuelvan a crecer astas, a diferencia de otras especies de ciervos donde este fenómeno es exclusivo de los animales machos. Ciervo pierden sus astas y volver a cultivarlos en un velocidad sin precedentes durante las próximas semanas.^1,2 Durante esta fase, una piel especializada llamada terciopelo cubre las astas, que se desprende unas semanas después, dejando astas óseas. Los animales vuelven a soltar estas estructuras unos meses después, comenzando una nueva ronda de regeneración de astas. A pesar de la repetida muda y regeneración, a los ciervos les vuelve a crecer la piel de la asta de manera impecable durante cada ciclo sin dejar cicatrices.

Cuando Chunyi Libiólogo de astas de la Universidad de Ciencia y Tecnología de Changchun, comenzó a estudiar los ciervos hace 40 años, le sorprendió su capacidad para soltar y regenerar astas e inmediatamente se dio cuenta de las aplicaciones del estudio de este proceso. “Empecé a pensar que debería trabajar en el campo. Y en el futuro, tal vez pueda ayudar a las personas a recuperar el crecimiento de sus extremidades, piernas o brazos amputados”, dijo Li.

Aunque la regeneración de miembros amputados es todavía un sueño lejano, Li y los investigadores han obtenido importantes conocimientos sobre la regeneración de órganos al estudiar los procesos celulares y moleculares detrás de la renovación y reparación de tejidos en los ciervos. Estos conocimientos pueden sentar las bases para mejores terapias de reparación de heridas y tejidos, allanando el camino para avanzar en el campo de la medicina regenerativa.

El ciervo como modelo para estudiar la regeneración

Los miembros de la familia de los ciervos no son los únicos mamíferos con capacidades regenerativas. Lesiones en la piel en ratones espinosos sanan sin dejar cicatrices.³ Los agujeros perforados en la oreja de ratones espinosos se cierran completamente con vasos sanguíneos, cartílagos, músculos y fibras nerviosas recién formados. Pero estos roedores no pueden regenerar un órgano completo, afirmó Li. “La asta es el único órgano de los mamíferos que, una vez perdido, puede volver a crecer por completo”.

Esto es aún más notable dado que las astas son órganos complejos, dijo Jeff Biernaskiebiólogo regenerativo de la Universidad de Calgary. “El órgano está formado por nervios, un suministro masivo de sangre, huesos y cartílagos”.

Los ciervos también son una plataforma valiosa para estudiar la curación de heridas. “Los ciervos son similares a los humanos en que su piel está unida al músculo fascia subyacente. También son realmente fascinantes porque son los únicos animales grandes que son capaces de [regenerate tissue].”

Además de esto, los renos exhiben tanto regenerativo y no regenerativo tipos de curación; Los terciopelos de las astas sanan sin formar cicatrices, mientras que las heridas en la piel de la espalda crean cicatrices.⁴ Los renos imitan las cicatrices humanas más estrechamente en comparación con animales como ratones y ratas, que se utilizan comúnmente para estudiar las cicatrices. “Y no sólo es un gran modelo de regeneración, sino que también es un modelo bastante bueno de formación de cicatrices”, dijo Biernaskie.

Los científicos han planteado la hipótesis de que el estudio de estas propiedades únicas de la familia de los ciervos podría señalar el camino hacia los mecanismos biológicos que pueden activar la curación regenerativa en otros animales. Para explotar la biología detrás de la regeneración para aplicaciones médicas, los investigadores deben primero comprender qué células participaron en el proceso.

Las células madre ayudan a la regeneración de la asta

A principios de la década de 2000, Li y su equipo se centraron en identificar los diferentes tipos de células en las astas. Ellos usaron microscopía métodos para identificar una población de células presente en las astas durante la regeneración.^5,6

Cuando el equipo eliminó estas células en algunos ciervos, los animales no mostraron signos de regeneración de sus astas durante toda la temporada. El equipo trasplantó esta población de células en otras partes del cuerpo de algunos ciervos y observó el crecimiento de las astas allí, lo que indica que estas células eran crucial para la regeneración de las astas.⁷

Luego, Li y su equipo se centraron en caracterizar esta población de células. Utilizando varias técnicas celulares y moleculares, el equipo identificó estas células como células madre de asta (ASC).⁸ El equipo de Li llevó a cabo recientemente la secuenciación de ARN de astas en regeneración para evaluar los orígenes de estas ASC.¹ Identificaron una población de células progenitoras que da lugar a ASC; Estas células progenitoras pueden diferenciarse en células óseas y cartilaginosas, que son componentes importantes de las astas.

Para comprender el mecanismo detrás de la regeneración inducida por ASC, los investigadores estudiaron los factores secretados por estas células. Ellos observaron que exosomas(estructuras encerradas en membranas) derivadas de ASC prolongaron la proliferación de células madre de médula ósea humana en cultivo.⁹ Estos hallazgos indican que los exosomas derivados de estas células podrían usarse para desarrollar terapias que fomenten la curación regenerativa.

Biernaskie cree que los ciervos son valiosos para estudiar algo más que la regeneración completa de órganos. Él y su equipo investigan la capacidad de los renos para exhibir tanto regeneración de la piel como cicatrices para comprender las diferencias biológicas subyacentes a los dos tipos de curación.⁴ Utilizando secuenciación de ARN y proteómica, el equipo descubrió que las heridas en la piel aterciopelada, que muestran una curación sin cicatrices, conducen a la activación de diferentes células inmunes en comparación con las heridas en la piel de la espalda, que forman cicatrices. Las heridas en la piel de los ratones, que normalmente dejan cicatrices, sanaron sin dejar cicatrices cuando los investigadores imitaron las vías de señalización activas en las heridas de terciopelo de asta. Estos resultados resaltan que los conocimientos obtenidos del modelo del ciervo podrían tener aplicaciones potenciales en la curación regenerativa de otros mamíferos.

A continuación, el equipo empleará un modelo porcino para estudiar cuál de las vías candidatas identificadas en los renos podría ser válida en todas las especies. “Porque si funcionan en ratones, funcionan en cerdos, entonces [it is] Es muy probable que también funcionen en humanos”, afirmó Biernaskie.

El futuro de los modelos de ciervos: ¿acierto o fracaso?

Aunque pueden proporcionar pistas importantes sobre los procesos regenerativos de los mamíferos, los ciervos no se han estudiado ampliamente. Tanto Li como Biernaskie atribuyeron esto a dificultades logísticas. El manejo de ciervos requiere expertos en atención veterinaria de animales grandes y medicina de vida silvestre. El estudio de los ciervos también requiere instalaciones construidas para manejar animales tan grandes. Esto lo hace muy caro, afirmó Li.

También existen limitaciones biológicas en el modelo, que no es adecuado para experimentos transgénicos, que son más fáciles de realizar en ratones u otros animales comunes de laboratorio, dijo Biernaskie. Para evitar esta complicación, los investigadores primero deben identificar genes candidatos relacionados con la regeneración en renos, y luego manipular estos genes en modelos de ratón para validar sus efectos.

Además, la piel aterciopelada cubre las astas sólo durante unos tres meses al año, lo que da a los investigadores un tiempo limitado para trabajar en ella. Como resultado, Biernaskie y su equipo dedicaron un tiempo considerable a estudiar las diferencias entre la curación de heridas de terciopelo y de piel del lomo en los renos. “Trabajamos en ese proyecto en particular durante casi 10 años antes de publicarlo”, dijo Biernaskie.

A pesar de estos obstáculos, los investigadores creen que el ciervo es un modelo útil que puede ofrecer muchas ideas. “Estamos muy abiertos a colaborar con otros grupos a los que quizás no tengan acceso, pero que tengan preguntas que les gustaría probar en ese sistema”, dijo Bierkaskie. “Entonces, podemos empezar a explotar realmente esto [model] a su máximo potencial”.

Sin embargo, no cree que los ciervos entren en los modelos animales convencionales entre los investigadores de todo el mundo en el corto plazo, principalmente debido a los desafíos logísticos que implica trabajar con animales tan grandes. En tales casos, puede resultar útil estudiar otros animales regenerativos, incluidos las planarias y los ajolotes. Esto, en combinación con el estudio de los ciervos, puede proporcionar información importante sobre diferentes estrategias para permitir la regeneración de tejidos en el reino animal. “Realmente vamos a empezar a reconstruir esto durante la próxima década, y comenzarán a surgir nuevas terapias”.