Cómo los organoides cerebrales revelan lo que realmente hace que los humanos sean únicos

Desde que Madeline Lancaster creó por primera vez los organoides cerebrales en 2013, se han utilizado ampliamente para la investigación del cerebro en todo el mundo. Pero, ¿qué son exactamente? ¿Son efectivamente cerebros en miniatura en los platos? ¿Podría implantarse en animales crear ratones súper inteligentes? ¿Qué tan cerca estamos de cruzar líneas éticas? Michael Le Page visitó a Lancaster en su laboratorio en el Laboratorio MRC de Biología Molecular en Cambridge, Reino Unido, para averiguarlo.

Michael Le Page: ¿Puedes explicar qué es un organoide cerebral? ¿Es un mini-cerebro?

Madeline Lancaster: No son realmente cerebros en miniatura en absoluto. Y hay muchos tipos diferentes de organoides. El cerebro humano tiene muchas partes, y hacemos un organoide de una parte, o tal vez una pareja. Son muy pequeños y también son inmaduros. No son como un cerebro humano completamente funcional con recuerdos. En términos de tamaño, los organoides son similares a un cerebro de insectos. Pero carecen de la organización que tiene un cerebro de insectos. Probablemente los colocaría por debajo de los insectos.

¿Cómo llegaste a cultivar los primeros organoides cerebrales?

Comencé a trabajar con células cerebrales embrionarias de ratón, colocándolas en una placa de Petri para dejarlas crecer. Algunas de las celdas no se adhirieron al plato como estaban destinadas. Salieron y comenzaron a unirse entre sí, formando estas hermosas bolas de células autoorganizadas que se parecen a las primeras etapas del desarrollo cerebral en desarrollo. Más tarde, pudimos hacer lo mismo con las células madre embrionarias humanas.

¿Por qué la creación de organoides cerebrales fue un gran avance?

El cerebro humano es especial, nos hace quienes somos. Sigue siendo una caja negra durante mucho tiempo. Si miramos en un ratón, simplemente no podemos capturar toda la complejidad que tiene el cerebro humano. Los organoides cerebrales abrieron repentinamente una ventana en esa caja negra.

¿Puedes dar un ejemplo?

Una de las primeras cosas que hicimos con los organoides cerebrales fue modelar una enfermedad llamada microcefalia, donde el cerebro es demasiado pequeño. En ratones, si introduces la misma mutación, terminas sin efectos sobre el tamaño del cerebro. Decidimos ver si podíamos ver una reducción de tamaño en los organoides cerebrales humanos. Podríamos, y también podríamos aprender algo sobre la enfermedad.

¿Cuáles son las cosas más importantes que hemos aprendido hasta ahora de los organoides cerebrales?

Hemos comenzado a obtener información sobre lo que hace que el cerebro humano sea único. Estoy realmente entusiasmado con el hallazgo de que las células madre humanas que dan lugar a las neuronas se comportan de manera diferente a las de un ratón o incluso de un chimpancé. Lo que nos hace únicos, al parecer, es que desarrollamos mucho más lentamente. Las células madre tienen más tiempo para expandir y generar más células madre, por lo que terminamos con muchas más neuronas.

¿Este tipo de trabajo tendrá una aplicación práctica?

Gran parte de la biología fundamental que estamos haciendo tiene implicaciones importantes para el tratamiento de la enfermedad. Mi laboratorio se centra principalmente en preguntas evolutivas, en las diferencias genéticas entre humanos y chimpancés. Pero los genes que están apareciendo están involucrados en los trastornos humanos, lo que tiene sentido porque si algo es importante para el desarrollo del cerebro humano, entonces si está mutado, probablemente causará un trastorno cerebral.

¿Qué tipo de tratamientos crees que saldrán de esto?

En el término inmediato, veremos organoides cerebrales utilizados para la detección de drogas. Estoy especialmente entusiasmado con los trastornos de salud mental o las enfermedades neurodegenerativas donde no tenemos nuevos tratamientos. Quiero decir, todavía estamos tratando la esquizofrenia con drogas de 50 años. Con suerte, los modelos organoides cerebrales pueden darnos algunos avances nuevos. A largo plazo, los organoides mismos podrían ser una terapia. Tal vez no para todas las regiones cerebrales, no para el hipocampo o nuestro lóbulo frontal, las partes del cerebro que almacenan nuestros recuerdos y nos hacen quienes somos. Pero con cosas como neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra, que se pierde en la enfermedad de Parkinson, podríamos hacer organoides y luego trasplantarlas.

Entiendo que los organoides cerebrales humanos ya se están implantando en el cerebro de los animales.

Sí, no como terapia, sino para mejorar los organoides humanos. Los organoides carecen de vasculatura y carecen de otros tipos de células que provienen de fuera del cerebro, especialmente la microglia, que son las células inmunes del cerebro. Entonces, para ver cómo esas otras células interactúan con el tejido cerebral humano, otros grupos han comenzado a trasplantar a los organoides a ratones.

¿Deberíamos preocuparnos por poner organoides humanos en un animal?

La función de una neurona es conectarse con otras neuronas. Y así, si coloca un organoide cerebral humano en un cerebro del ratón, comienza a ver que esas células se conectan con el mouse. Pero simplemente no están organizados. Después del trasplante, estos ratones funcionan peor en las mediciones cognitivas. Es como si hubieras cortado su cerebro. Entonces no estás haciendo un ratón súper inteligente.

¿Podríamos llegar al punto en que mejora la cognición?

Estamos bastante lejos. Nuestro pensamiento de orden superior tiene que ver con cómo se conectan las diferentes partes del cerebro, cómo las neuronas individuales se conectan entre sí y luego cómo los grupos de neuronas se conectan con otros grupos, y luego cómo las regiones del cerebro enteras se conectan con otras regiones del cerebro. Se trata de toda esa estructura. Entonces, si es posible generar algo que se organice de esa manera, tal vez. Pero todavía te encuentras con problemas como el tiempo. Un ratón solo vive unos dos años, pero los humanos tarda más de dos años en convertirse en seres muy inteligentes. Y la otra cosa es el tamaño. El cerebro humano es tan sorprendente porque es muy grande. No hay forma de que puedas colocar un cerebro del tamaño humano en un ratón. Entonces, para muchos de ese tipo de preguntas, creo que probablemente no necesitemos preocuparnos por ellas en el futuro cercano.

Cuando se trata de tamaño, el límite grande es la falta de vasos sanguíneos, lo que significa que los organoides comienzan a morir cuando tienen solo unos pocos milímetros de ancho. ¿Cuánto progreso se está haciendo para superar este límite?

No quiero minimizar lo que hemos hecho, pero resulta que el tejido cerebral es bastante fácil de hacer. Se desarrolla a sí mismo. La vasculatura es mucho más compleja. Las personas han comenzado a avanzar con la introducción de células vasculares. Pero obtener una verdadera perfusión funcional de sangre todavía está bastante lejos.

Cuando dices lejos …

Yo diría décadas. Parece que no debería ser tan difícil, ¿verdad? El cuerpo lo hace genial. Pero es todo el cuerpo que trabaja juntos, así que realmente si quieres vascularizar un organoide, necesita un cuerpo. No vamos a generar un cuerpo entero en un plato pronto.

Si logramos lograr eso, ¿se podrían crear cerebros de tamaño completo?

Incluso si tenía un cerebro humano grande y vascularizado que se desarrolla en un plato, si no tiene entrada ni salida, no tiene nada en qué pensar. Sabemos que si los ojos de un animal están cerrados durante el desarrollo y luego se abren más tarde, los ojos aún funcionan bien, pero el cerebro no puede interpretar la entrada visual y el animal está funcionalmente ciego. Eso se aplica a todos los sentidos y a todo lo que interactuamos en el mundo. Diría que necesitas un cuerpo en algún momento de tu desarrollo para ser consciente. Hay pacientes que pierden aportes sensoriales y experimentan el síndrome bloqueado, y es horrible. Pero estas son personas que tenían un cuerpo, desarrollaron conexiones con sus seres queridos. Si el cerebro nunca ha experimentado nada, entonces no tiene nada en qué pensar.

A medida que los organoides cerebrales se vuelven más avanzados, ¿cómo nos decimos dónde es la línea que no deberíamos cruzar?

El campo puede colgarse bastante sobre cómo define y mide la conciencia. No estoy seguro de que alguna vez lleguemos a un acuerdo sobre eso porque ni siquiera sé si eres consciente, todo lo que sé es que soy. Pero lo que podemos hacer es decir, bueno, hay otras cosas que podemos medir que se necesitan para la conciencia, como la organización, la entrada y la salida, la madurez y el tamaño. Un ratón puede satisfacer muchos de esos criterios, pero no creemos que tenga el mismo nivel de conciencia que un humano, y una gran parte de él es el tamaño. Entonces, incluso si hacemos organoides humanos que están totalmente enganchados, mientras sean pequeños, no tendrán conciencia a nivel humano. Este tipo de criterios son una forma más práctica que tratar de medir la conciencia.

https://www.youtube.com/watch?v=xa82-7txy50

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