Los científicos han tomado prestado un truco de personas que viven más de 100 años para abordar uno de los enigmas más crueles de la medicina: una enfermedad que hace que los niños envejezcan a una velocidad vertiginosa. En un estudio que suena casi a ciencia ficción, los investigadores inyectaron a ratones un “gen de la longevidad” tomado de supercentenarios y observaron cómo los corazones dañados de los roedores comenzaban a sanar.
La enfermedad es el síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford, o HGPS, y convierte la infancia en una carrera contra el tiempo. Los niños con progeria desarrollan piel arrugada, pierden el cabello y sufren problemas cardiovasculares que normalmente los matan antes de llegar a la edad de votar. La culpable es una proteína mutante llamada progerina que deforma el núcleo de las células, el centro de mando donde vive el ADN y donde los genes reciben sus órdenes de marcha.
Sólo un medicamento cuenta con la aprobación de la FDA para la progeria: lonafarnib, que retarda la acumulación de progerina pero no detiene el daño. Un ensayo clínico iniciado en octubre pasado está probando si combinar lonafarnib con otro compuesto podría funcionar mejor. Pero ¿qué pasaría si, en lugar de simplemente bloquear la proteína mala, los médicos pudieran enseñar a las células a ignorar sus efectos?
La solución supercentenaria
Ahí es donde entra en juego el gen de la longevidad. El Dr. Yan Qiu y el profesor Paolo Madeddu de la Universidad de Bristol se asociaron con el grupo del profesor Annibale Puca en Italia para probar si una variante genética encontrada en personas que viven más de 100 años, llamada LAV-BPIFB4, podría proteger a los pacientes con progeria de los efectos tóxicos de la progerina. Trabajos anteriores habían demostrado que este gen ayuda a mantener sanos los corazones y los vasos sanguíneos durante el envejecimiento normal, por lo que los investigadores se preguntaron si podría hacer el mismo truco en la progeria, donde el envejecimiento ocurre rápidamente.
Diseñaron ratones para que tuvieran progeria y observaron cómo los animales desarrollaban problemas cardíacos inquietantemente similares a los observados en niños humanos con la enfermedad. A los siete u ocho meses de edad, los ratones mostraron signos de disfunción diastólica, lo que significa que sus corazones no podían relajarse y llenarse de sangre adecuadamente. Es el mismo problema que el cardiólogo Ashwin Prakash y sus colegas documentaron en niños con HGPS, y sospecharon que el culpable era el tejido cicatricial en el músculo cardíaco.
Luego vino la intervención. Una sola inyección del gen de la longevidad, administrada a través de un vector viral que se aloja en el tejido cardíaco, empezó a cambiar las cosas. Dos meses después, los ratones tratados mostraron una función cardíaca mejorada. En concreto, sus corazones podrían relajarse mejor y llenarse de sangre de forma más eficiente.
“Nuestra investigación ha identificado un efecto protector de un gen de longevidad supercentenario contra la disfunción cardíaca por progeria tanto en modelos animales como celulares. Los resultados ofrecen esperanza para un nuevo tipo de terapia para la progeria; una basada en la biología natural del envejecimiento saludable en lugar de bloquear la proteína defectuosa”.
El gen no sólo mejoró la forma en que bombeaban los corazones. Cuando los investigadores examinaron el tejido cardíaco bajo el microscopio, encontraron menos cicatrices alrededor de los vasos sanguíneos y más vasos nuevos y diminutos que brotaban para alimentar el músculo. También contaron menos células senescentes, los zombis celulares desgastados que se acumulan con la edad y emiten señales inflamatorias.
Proteger las células sin eliminar el veneno
Para descubrir cómo funciona esta protección, el equipo recurrió a células humanas de pacientes con progeria. Estas células mostraron niveles más bajos de su propio BPIFB4 en comparación con las células de personas sanas, lo que sugiere que la progerina de alguna manera suprime el gen. Las células también produjeron marcadores de envejecimiento y fibrosis: proteínas como el colágeno, la elastina y un factor de crecimiento llamado epirregulina que está relacionado con las cicatrices.
Cuando los investigadores agregaron el gen de la longevidad a estas células enfermas, los marcadores de envejecimiento y fibrosis disminuyeron. Pero aquí está el giro: los niveles de progerina se mantuvieron exactamente iguales. El gen no estaba eliminando el veneno; estaba ayudando a las células a afrontarlo.
Se trata de un enfoque fundamentalmente diferente de los tratamientos existentes. En lugar de intentar eliminar la progerina, lo que ha resultado difícil, el gen de la longevidad parece proteger a las células de sus peores efectos. El mecanismo probablemente involucra al nucleolo de la célula, la fábrica de ribosomas dentro del núcleo donde se sabe que LAV-BPIFB4 interactúa con las proteínas de unión al ARN. Al apoyar el ensamblaje de ribosomas y otras funciones nucleolares que la progerina altera, el gen puede ayudar a las células a mantener operaciones críticas incluso en un ambiente tóxico.
“Este es el primer estudio que indica que un gen asociado a la longevidad puede contrarrestar el daño cardiovascular causado por la progeria. Los resultados allanan el camino para nuevas estrategias de tratamiento para esta rara enfermedad, que requiere urgentemente fármacos cardiovasculares innovadores capaces de mejorar tanto la supervivencia a largo plazo como la calidad de vida del paciente”.
El estudio, publicado en Signal Transduction and Targeted Therapy, es el primero en mostrar que un gen supercentenario puede retardar el envejecimiento del corazón en un modelo de progeria. Es una prueba de concepto de que los genes de los más longevos entre nosotros podrían ser claves para tratar enfermedades de envejecimiento acelerado, y posiblemente también del envejecimiento normal.
Los investigadores señalan que la terapia génica no es la única forma de administrar LAV-BPIFB4. Los tratamientos futuros podrían utilizar proteínas o métodos basados en ARN, lo que podría hacer que la terapia sea más fácil de administrar y controlar. Y si bien la progeria afecta sólo a unos 400 niños en todo el mundo en un momento dado, las lecciones aprendidas podrían aplicarse más ampliamente a las enfermedades cardíacas relacionadas con la edad que afectan a millones.
El trabajo adquiere mayor intensidad a la luz de la muerte de Sammy Basso en octubre pasado a los 28 años. Basso era la persona de mayor edad conocida con progeria, un testimonio de hasta qué punto algunos pacientes pueden luchar contra la enfermedad con la atención actual. La esperanza es que tratamientos como este puedan brindar a más niños con progeria la oportunidad de hacer lo mismo.
Transducción de señales y terapia dirigida: 10.1038/s41392-025-02416-3
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