Una ilustración de la terapia con células T con CAR para tratar células tumorales
Luz cerebral/Alamy
Las células inmunes que han sido modificadas genéticamente para matar células cancerosas, conocidas como células T CAR, han transformado el tratamiento de cánceres de la sangre como la leucemia, pero han demostrado ser en gran medida ineficaces contra los tumores sólidos. Pero ahora, las células T CAR “convertidas en armas” han erradicado grandes tumores sólidos de próstata en ratones, lo que genera esperanzas de que este enfoque funcione contra todo tipo de cáncer en las personas.
“Los tumores desaparecieron, desaparecieron por completo”, dice Jun Ishihara del Imperial College de Londres. Es la primera vez que se logran resultados similares en un estudio con animales, afirma.
Nuestro sistema inmunológico elimina muchos cánceres antes de que se conviertan en un problema. Las proteínas mutantes en la superficie de las células cancerosas se reconocen como extrañas y se envían células inmunes conocidas como células T para eliminarlas. Estos cazan mediante el tacto, identificando células cancerosas utilizando proteínas receptoras en su superficie que, al igual que los anticuerpos, se unen a las proteínas mutantes.
Desafortunadamente, no todos los cánceres provocan una respuesta inmune, pero los biólogos se dieron cuenta en la década de 1980 de que podría ser posible modificar genéticamente las células T para atacarlas. Esto se hace agregando un gen para una proteína receptora artificial conocida como receptor de antígeno quimérico, de ahí el nombre CAR T.
Las células CAR T pueden tener efectos secundarios graves y no funcionan para todos, pero han curado eficazmente el cáncer de sangre en algunas personas y se mejoran continuamente. En particular, la llegada de la edición de genes CRISPR ha hecho que sea mucho más fácil realizar modificaciones adicionales en las células T CAR que las hacen más efectivas.
Pero a pesar de todas estas mejoras, las células T con CAR han fracasado contra la gran mayoría de los cánceres que forman tumores sólidos. Hay dos problemas principales. En primer lugar, las células de los tumores sólidos suelen ser bastante diversas y no todas tienen la misma proteína mutante en su superficie. En segundo lugar, los tumores sólidos son buenos para frustrar los ataques inmunológicos, por ejemplo, produciendo señales que dicen “no me ataquen”.
Por eso, los investigadores han intentado convertir las células T CAR en armas haciéndolas producir potentes proteínas estimulantes del sistema inmunológico, como la interleucina 12. Pero estas terapias han demostrado ser demasiado potentes, lo que hace que la respuesta inmune sea tan fuerte que daña muchos tejidos sanos.
Ahora, Ishihara y sus colegas han encontrado una manera de localizar la interleucina 12 en los tumores. Primero fusionaron la interleucina con parte de una proteína que se une al colágeno. La interleucina normalmente busca el colágeno expuesto en los vasos sanguíneos heridos para ayudar a la curación, pero resulta que los tumores son similares a las heridas en cuanto a que tienen colágeno expuesto, dice Ishihara. “Los tumores tienen mucho colágeno. Son rígidos y sólidos gracias al colágeno”.
A continuación, el equipo modificó las células T CAR para que la proteína fusionada se produzca después de que estas células T se unan a una proteína mutante que se encuentra en algunos cánceres de próstata. Una vez liberada, la proteína fusionada debería unirse al colágeno dentro de los tumores y permanecer localizada, con la parte de interleucina-12 gritando efectivamente: “¡Ataque! ¡Ataque!”
En las pruebas, el tratamiento erradicó por completo los grandes tumores de próstata en 4 de cada 5 ratones. Cuando posteriormente se reinyectaron células cancerosas a los ratones, no desarrollaron tumores, lo que demuestra que las células T CAR habían provocado una respuesta inmune eficaz.
Los ratones tampoco necesitaron ningún tipo de acondicionamiento previo. Normalmente, la quimioterapia se utiliza para eliminar algunas de las células inmunitarias existentes de una persona antes de la terapia con células T con CAR para “hacer espacio” para las células agregadas. Esto puede tener efectos secundarios, como afectar la fertilidad. “De hecho, nos sorprendió que no necesitáramos quimioterapia en absoluto”, dice Ishihara. Su equipo espera iniciar ensayos clínicos en personas dentro de dos años.
“Creo que se trata de un enfoque prometedor que debería probarse clínicamente”, afirma Steven Albelda, de la Universidad de Pensilvania, en Filadelfia. Albelda dice que otros grupos también están trabajando en formas de localizar la interleucina 12 en los tumores, y algunos también han obtenido resultados prometedores.
Temas: