Las personas con fibromialgia tienen variantes genéticas diferentes a las que no la padecen
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Estamos empezando a desentrañar la genética de la fibromialgia, una afección poco conocida que causa dolor crónico en todo el cuerpo. Los resultados de dos estudios (con millones de participantes entre ellos) respaldan la idea de que la disfunción en el sistema nervioso central es un factor importante en la fibromialgia. Sin embargo, investigaciones anteriores sugieren que están involucrados mecanismos alternativos, como la autoinmunidad, lo que sugiere la complejidad multicausal de la afección.
Se cree que la fibromialgia afecta entre el 2 y el 3 por ciento de las personas. Sus causas no están claras, lo que dificulta su tratamiento, pero una idea principal es que las personas con fibromialgia han desarrollado cambios en la forma en que su sistema nervioso central procesa los mensajes de dolor, posiblemente debido a una infección o cambios en el microbioma intestinal.
Para comprender el papel de la genética, dos grupos de investigadores han llevado a cabo estudios de asociación de todo el genoma para identificar variantes genéticas que son más comunes en personas con fibromialgia. Ambos estudios se centraron únicamente en variaciones de letras individuales del genoma, en lugar de otras variantes, como las eliminaciones a gran escala, que pueden tener un efecto más dramático.
El primer estudio, dirigido por Michael Wainberg en el Hospital Mount Sinai de Toronto, Canadá, reunió cohortes de varios países, incluidos Estados Unidos, el Reino Unido y Finlandia. El equipo reunió a un total de 54.629 personas con fibromialgia, la mayoría de las cuales eran de ascendencia europea, y 2.509.126 personas sin la enfermedad. A partir de esto, los investigadores identificaron 26 variantes en el genoma asociadas con un mayor riesgo de fibromialgia.
Joel Gelernter de la Facultad de Medicina de Yale dirigió el segundo estudio, que utilizó conjuntos de datos de EE. UU. y el Reino Unido. En total, Gelernter y sus colegas observaron a 85.139 personas con fibromialgia y 1.642.433 personas sin ella, que tenían una mezcla de ascendencia europea, latinoamericana y africana. Encontraron 10 variantes asociadas con la fibromialgia en el grupo de ascendencia europea, una en el grupo de ascendencia africana y 12 de ascendencia cruzada.
Wainberg y Gelernter declinaron ser entrevistados porque sus estudios aún no han sido revisados por pares.
“Ambos estudios, en términos de tamaño de muestra, son realmente fantásticos”, afirma Cindy Boer del Centro Médico Erasmus de Rotterdam, Países Bajos.
En el estudio de Wainberg y su equipo, la asociación más fuerte fue con una variante en un gen llamado Huntingtina, que puede causar la enfermedad neurodegenerativa de la enfermedad de Huntington. Sin embargo, esta condición es causada por una secuencia genética repetida dentro de la Huntingtina, que conduce a la producción de una proteína defectuosa. Por el contrario, la variante relacionada con la fibromialgia es un cambio de una sola letra en una parte diferente del gen.
Pero esto no significa que esta mutación por sí sola cause fibromialgia, afirma Boer. “Es necesario combinarlo con otros factores de riesgo u otra genética”. Probablemente haya miles de variantes en juego, además de influencias externas, como la exposición a la contaminación del aire, dice. Identificar todas estas variantes requeriría estudios aún más amplios.
A pesar de estas deficiencias, las variantes implicadas en el estudio de Wainberg y su equipo estaban todas en genes que desempeñan funciones en las neuronas, lo que sugiere que muchos de los mecanismos clave de la fibromialgia ocurren en el cerebro. Asimismo, el estudio de Gelernter y su equipo identificó variantes que previamente se habían relacionado con el dolor y problemas relacionados con el cerebro, como el trastorno de estrés postraumático y la depresión.
Estos resultados solidifican una hipótesis existente sobre la fibromialgia: “algo está sucediendo en los tejidos cerebrales”, dice Boer. El trabajo de seguimiento sobre las variantes implicadas podría identificar tipos de células clave, regiones cerebrales y vías bioquímicas, que en última instancia podrían ser el objetivo de los tratamientos. Probablemente faltan muchos años para ello, advierte Boer, a menos que resulte que está implicado un mecanismo conocido, dirigido por un fármaco existente. Las intervenciones existentes se centran en el ejercicio, las terapias de conversación y los antidepresivos, con un éxito desigual.
Sin embargo, también pueden estar en juego mecanismos ajenos a la genética. David Andersson del King’s College de Londres y su equipo han encontrado previamente evidencia de que la fibromialgia es una enfermedad autoinmune. En 2021, demostraron que cuando se inyectaban anticuerpos de personas con fibromialgia en ratones, desarrollaban hipersensibilidad dolorosa y debilidad muscular. En septiembre de este año, los investigadores demostraron que estos ratones tenían respuestas anormales a las sensaciones, y los nervios que normalmente responden al tacto ligero comenzaron a responder también al frío. Esto refleja cómo las personas con fibromialgia a menudo sienten dolor en respuesta a estímulos que otras personas no encuentran dolorosos, como temperaturas ligeramente frías.
“Tengo mucha confianza en las conclusiones de nuestro propio trabajo sobre la fibromialgia y estoy seguro de que nuestro trabajo publicado será el punto de inflexión que marcará el momento en que el campo cambie el enfoque del sistema nervioso central a los autoanticuerpos. [that target the body’s own tissues] y neuronal periférica [neurons that lie outside of the brain and spinal cord] mecanismos”, afirma Andersson.
Pero Boer subraya que los últimos estudios no invalidan esto. Los investigadores establecieron un listón alto para la significación estadística, por lo que, si bien podemos estar seguros de las variantes que identificaron y de los mecanismos corporales que implican, se habrán perdido muchas más, afirma. Además, el estudio de Gelernter y su equipo identificó algunas variantes que se han asociado con respuestas autoinmunes.
Estudios como estos son “primeros pasos”, afirma Boer, pero abren la posibilidad de comprender las raíces de la fibromialgia. “¿Cuáles son los caminos?” ella pregunta. “¿Y hay algo allí a lo que podamos apuntar?”
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