El 11 de junio de 2018, buscando alivio del dolor de la pancreatitis crónica, Ashley Romero tomó lo que creía que era media pastilla de Percocet. En cuestión de minutos, ella estaba muerta.
La pastilla, que el novio de Romero había adquirido en el mercado negro, contenía fentanilo, un opioide sintético que puede ser mortal en dosis del tamaño de una docena de granos de sal. Romero dejó atrás a un hijo que entonces tenía siete años. Al día siguiente, su novio se suicidó de un tiro.
“Dos familias con esta pequeña media pastilla”, dice Andrea Thomas, la madre de Romero, reflexionando con tristeza sobre la devastación. En los siete años transcurridos desde la muerte de su hija, Thomas se ha convertido en una defensora del antifentanilo, impulsando iniciativas que van desde programas educativos para enseñar a los jóvenes sobre las formas insidiosas en que el fentanilo aparece en el suministro de drogas hasta esfuerzos para restringir el flujo de precursores químicos del opioide desde el extranjero.
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Recientemente Romero se ha interesado en una innovación emergente: una vacuna antifentanilo. Desarrollada por investigadores académicos con financiación del Departamento de Defensa y con licencia de la empresa de biotecnología ARMR Sciences, esta vacuna se probará en humanos por primera vez a partir de enero o febrero. Si funciona para mantener la molécula mortal fuera del cerebro, la esperanza es que pueda prevenir la sobredosis de fentanilo y su uso deliberado. Y eso es importante, dice Romero, porque la mayoría de las personas que consumen drogas no quieren volverse adictas a algo tan peligroso como el fentanilo.
"Si el público entendiera el panorama completo del fentanilo, esto sería una opción para muchas personas", afirma.
Los medicamentos para los trastornos por uso de sustancias pueden acarrear estigma: las personas pueden quejarse de que los consumidores de heroína cambien una droga por otra utilizando medicamentos de mantenimiento como la metadona para ayudar a aliviar los antojos y los síntomas de abstinencia. Sin embargo, la vertiginosa cifra de muertes por la crisis de los opioides, que mató a casi 80.000 estadounidenses en 2023, un 4 por ciento menos que la tasa de mortalidad en 2022, puede estar cambiando algunas de esas actitudes. La naloxona (vendida bajo la marca Narcan) ahora está disponible sin receta y sin lugar a dudas ha salvado miles de vidas. Los zarcillos de la epidemia han afectado a familias de todos los grupos raciales y socioeconómicos, y una encuesta de Associated Press-NORC Center for Public Affairs Research de 2018 encontró que más estadounidenses ven el trastorno por consumo de opioides como una condición médica que como un defecto de carácter o una falta de fuerza de voluntad.
Ahora los investigadores están desarrollando y probando nuevos medicamentos que podrían ayudar a las personas a ganar la batalla contra las sustancias adictivas. Algunas de ellas, como la posible vacuna que bloquea los efectos del fentanilo, tienen como objetivo ayudar a las personas a dejar de consumirlo por completo. Otros alivian los síntomas de abstinencia para que sea más fácil dejar de fumar o incluso simplemente para ayudar a las personas a reducir su uso, un enfoque de reducción de daños que generalmente no ha obtenido la aprobación de la Administración de Alimentos y Medicamentos. Pero hoy en día la abstinencia no es la única medida del éxito, un cambio de mentalidad que podría dar a las personas con problemas de drogas más opciones en el futuro.
"Estamos en una etapa de nuestra sociedad en la que estamos empezando a observar las experiencias vividas por los individuos, a observar lo que piden", dice Margaret Haney, neurobióloga de la Universidad de Columbia, que estudia opciones de medicamentos para la adicción al cannabis. "Siempre ha sido muy vertical".
En 2023, alrededor de 48,5 millones de estadounidenses padecían un trastorno por uso de sustancias, y alrededor de 8,9 millones de esos casos estaban relacionados con opioides. Sólo alrededor de una cuarta parte de las personas con un trastorno por uso de sustancias recibieron tratamiento de algún tipo, y mucho menos medicación. Para algunas sustancias, incluidos los estimulantes y la marihuana, simplemente no existe una opción de medicación.
Aun así, la medicación no es una panacea. Los trastornos por uso de sustancias son complicados y las personas que luchan contra la adicción suelen tener otros problemas que requieren apoyo. Los datos de la Encuesta Nacional sobre Uso de Drogas y Salud de 2023, por ejemplo, encontraron que las personas con enfermedades mentales tenían más del doble de probabilidades de haber consumido sustancias ilícitas en el último año en comparación con aquellas que no padecían esa afección. Los expertos coinciden en que la medicación es una herramienta entre muchas.
La abstinencia de una sustancia adictiva suele ser el primer obstáculo en el tratamiento. Y es difícil, “probablemente lo más difícil que puedas hacer”, dice Andrew Huhn, profesor asociado de psiquiatría y ciencias del comportamiento en la Facultad de Medicina de Johns Hopkins, que investiga los medicamentos para la abstinencia de opioides. Los medicamentos que pueden aliviar los síntomas de abstinencia pueden hacer que la recuperación a largo plazo sea más probable.
Los consumidores de opioides como la heroína o la oxicodona ya cuentan con opciones como la buprenorfina o la metadona, que se adhieren a los receptores opioides del cerebro y reducen los síntomas de abstinencia. Sin embargo, la mayoría de las personas recaen al menos una vez cuando intentan dejar los opioides y, a menudo, lo hacen durante el primer mes de tratamiento. Esas recaídas pueden ser fatales, especialmente si los ex consumidores con menor tolerancia comienzan nuevamente con las mismas dosis que usaban antes o si encuentran una dosis mezclada con fentanilo. El nuevo enfoque de ARMR Sciences protegería contra estas sobredosis particulares mediante la vacunación contra el fentanilo.
El problema con el fentanilo es doble: es hasta 50 veces más fuerte que la heroína (y 100 veces más fuerte que la morfina), y a menudo se introduce en drogas ilegales o se vende ilegalmente en medicamentos recetados sin el conocimiento del comprador. Por lo tanto, los consumidores de opioides pueden fácilmente sufrir una sobredosis y las personas pueden sucumbir sin siquiera buscarla. Ahí es donde entran las vacunas. El fentanilo normalmente no activa el sistema inmunológico de una persona, el objetivo de las vacunas. Sin embargo, el investigador de la Universidad de Houston, Colin Haile, ha demostrado en estudios con animales que puede inducir al sistema inmunológico del cuerpo a producir anticuerpos que bloqueen el fármaco. Para obtener esa respuesta, Haile vinculó un trozo de la molécula de fentanilo a una toxina de difteria desactivada y a un compuesto destilado de toxinas producidas por la bacteria Escherichia coli. Ese complejo es reconocido por el sistema inmunológico, que produce anticuerpos que reconocen la molécula de fentanilo. Estos anticuerpos se adhieren al fentanilo en el torrente sanguíneo e impiden que ingrese al cerebro: sin riesgo elevado ni de sobredosis.
Los investigadores imaginan que la vacuna será útil para las personas en recuperación que toman medicamentos de mantenimiento para bloquear los receptores opioides en el cerebro pero que necesitan una barrera adicional para drogarse o evitar una sobredosis. Una serie de tres inyecciones continuaría bloqueando el fentanilo incluso si alguien dejara de tomar sus otros medicamentos, tal vez salvándole la vida, en caso de que buscara o encontrara fentanilo durante una recaída.
"Esto les da otra oportunidad de subirse al camino de la sobriedad", dice Haile.
Los ensayos de fase I comenzarán a inscribir participantes en un sitio de los Países Bajos en enero o febrero. Estos ensayos están diseñados para buscar problemas de seguridad con la vacuna, pero los investigadores también analizarán la sangre de los voluntarios en busca de anticuerpos antifentanilo. Esperan que estos anticuerpos sean duraderos en las personas; La vacunación en ratas, dice Haile, bloqueó la entrada de fentanilo al cerebro durante seis meses, que es una buena parte de la vida útil de una rata de laboratorio. Si la vacuna es segura y pasa a los ensayos de fase 2, los voluntarios vacunados recibirían dosis médicas de fentanilo bajo supervisión para probar su eficacia.
El director ejecutivo de la empresa, Collin Gage, visualiza a los militares y a los socorristas como un mercado inicial. La policía y los paramédicos a menudo se preocupan por encontrar fentanilo en el trabajo, dice Haile. El fármaco no se absorbe eficazmente a través de la piel, pero en teoría es posible sentir algunos efectos si entra accidentalmente en los ojos o la boca. También existe la preocupación de que las tropas puedan encontrar fentanilo como arma química. En 2002, el ejército ruso utilizó carfentanilo en aerosol, un tranquilizante veterinario, para neutralizar a los rebeldes chechenos que mantenían rehenes en un teatro de Moscú. La vacuna también podría ser utilizada por personas en recuperación, así como por personas que consumen drogas ilegales no opioides que podrían contener fentanilo.
Thomas dice que algunos padres podrían dudar en darles a sus hijos una vacuna antidrogas, pero que las familias que luchan contra la adicción probablemente se mostrarán abiertas. "¿Por qué no utilizaríamos todos los recursos que tenemos ahora para salvar vidas?" ella dice. (Thomas ha cofundado un grupo de defensa, ARMOR Families, con Gage para apoyar innovaciones de investigación similares contra el fentanilo, pero ARMOR Families no está financiado por ARMR Sciences).
Incluso si resultara eficaz, una vacuna no reduciría los antojos ni los síntomas de abstinencia. Huhn, de Johns Hopkins, está abordando uno de los efectos secundarios más insidiosos de la abstinencia de opioides (el insomnio) con un medicamento contra la vigilia llamado suvorexant. Entre el 50 y el 85 por ciento de las personas que se recuperan del consumo de opioides tienen insomnio, dice Huhn. Y en muchos casos, los problemas de sueño pueden persistir durante meses o años. La falta de sueño reduce la función cerebral de una persona y aumenta los antojos, y puede ser un factor de recaída.
"Siempre hemos dicho: si alguien no duerme una noche, o tal vez pierde dos noches, se habrá ido", dice Huhn. "Sabemos que van a abandonar el tratamiento".
Pero los medicamentos típicos para el insomnio pueden crear hábito o interactuar con los opioides, lo que los convierte en malos candidatos para tratar a personas con trastorno por consumo de opioides. Suvorexant, que ya está aprobado para tratar el insomnio en la población general, se une a los receptores de orexina en el cerebro que regulan la vigilia y otras funciones básicas como el apetito. "Es más un medicamento contra la vigilia que un sedante", dice Huhn. "Probablemente no tiene el mismo impacto que Ambien en cuanto a hacerte dormir. Pero te permite conciliar el sueño más fácilmente y luego te permite permanecer dormido".
En un ensayo de 2022 en personas que abandonaron el trastorno por consumo de opioides con la ayuda de buprenorfina y naloxona, el suvorexant mejoró el sueño en un promedio de 90 minutos por noche. Huhn y sus colegas se encuentran en medio de un ensayo clínico de fase 3 en varios sitios que analiza la eficacia del medicamento en personas en tratamiento ambulatorio. La esperanza, afirma, no es sólo promover el abandono de las drogas sino también optimizar la recuperación.
“A menudo determinamos el éxito del tratamiento diciendo: 'Esta persona renunció o no'”, dice. "¿Pero renunciaron pero se sienten miserables y es más difícil de lo necesario? ¿Realmente estamos haciendo lo mejor que podemos por la gente?"
Suvorexant no es el único tratamiento ya aprobado que podría ampliarse para su uso contra la adicción. En la Universidad de Cambridge, la neuropsiquiatra Valerie Voon está probando la estimulación cerebral profunda (ECP) para combatir la adicción. Ya aprobada para mejorar algunos de los síntomas de movimiento de la enfermedad de Parkinson, la DBS implica implantar electrodos en el cerebro y administrar un zumbido constante de estimulación eléctrica de alta frecuencia. En el caso de la adicción, dice Voon, el objetivo es el núcleo accumbens, una región del cerebro involucrada en la motivación y el deseo de consumir drogas.
"Es hiperactivo cuando le muestras a alguien una señal de adicción, y es hiperactivo en informes subjetivos de ansia", dice Voon. La esperanza es que la DBS calme esa actividad, tal como lo hace con la hiperactividad en las regiones de movimiento del cerebro de las personas con Parkinson. Los investigadores han implantado quirúrgicamente electrodos en tres personas con trastorno por consumo de alcohol y planean realizar seis cirugías más para finales de la primavera. Luego estudiarán si la estimulación cambia las conductas de riesgo, la toma de decisiones y el deseo de beber alcohol de las personas.
Una ventaja de un enfoque como la DBS es que, en teoría, podría funcionar independientemente de la sustancia relevante. Si bien el alcohol, la nicotina y los opioides tienen al menos algunas opciones de medicamentos en el mercado, no hay medicamentos disponibles para las personas con adicciones al cannabis o estimulantes, una categoría que incluye de todo, desde la metanfetamina hasta el Adderall del mercado negro y la cocaína.
Estas drogas no matan tan fácilmente como los opioides, pero sus efectos en el cerebro son mucho más complicados. Los estimulantes, por ejemplo, hacen ping a los receptores que están profundamente entrelazados en el sistema de recompensa del cerebro. Si le da a alguien con adicción a los opioides un medicamento como la metadona, este puede adherirse a los receptores de opioides en el cerebro y bloquear los efectos peligrosos. Sin embargo, no existe una manera real de separar los efectos más adictivos de los estimulantes de su función de recompensa básica, dice Courtney Miller, neurobióloga de la Universidad de Florida.
"No se pueden antagonizar los mismos receptores y procesos que afectan a los estimulantes porque se termina con anhedonia", dice. "En pocas palabras, simplemente induces depresión en todos y nadie la aceptaría".
Desde la década de 1970, los investigadores han explorado posibles medicamentos contra los estimulantes, incluida una vacuna contra la cocaína en la que trabajó Haile y que no superó los ensayos clínicos. Con los compuestos derivados de la difteria y la E. coli utilizados en la vacuna de fentanilo, Haile ahora está trabajando para revivir una nueva versión de la vacuna contra la cocaína en pruebas con animales. Miller está adoptando otro enfoque, estudiando una pequeña molécula que se dirige a una proteína llamada miocina II no muscular. Esta proteína desempeña un papel en la remodelación de las conexiones entre neuronas durante el aprendizaje. En la adicción a la metanfetamina, ésta se acelera en la amígdala, una región del cerebro involucrada en el miedo y el aprendizaje. Miller ha descubierto que en ratones la inhibición de la miocina II no muscular puede reestabilizar las conexiones neuronales y romper el circuito de retroalimentación que motiva la búsqueda de fármacos. Una sola dosis impide que los ratones busquen metanfetamina durante un mes, dice Miller.
El cannabis es similar a los estimulantes en que sus efectos en el cerebro son multifacéticos; de hecho, el sistema endocannabinoide tiene receptores en todo el cuerpo, especialmente en el tejido inmunológico. El cannabis no induce dependencia tan fácilmente como lo hace una droga como la heroína, pero la legalización de la marihuana ha traído consigo cepas cada vez más concentradas, dice Haney de Columbia. Las personas que intentan dejar de consumirlo pueden experimentar antojos, irritabilidad, pérdida de apetito y problemas para dormir. "Una de las cosas tristes es que son muy duros consigo mismos", dice Haney. "Dicen: '¿Por qué no puedo hacer esto? Es sólo cannabis".
Haney ha estado estudiando AEF0117, un inhibidor de algunos receptores del cannabis que reduce el efecto inducido por el cannabis. Ella y sus colegas han descubierto que el AEF0117 reduce la intoxicación, el disfrute y el consumo de cannabis. Pero un ensayo clínico de tres meses en múltiples sitios aún no publicado con más de 300 participantes no logró aumentar la probabilidad de que las personas consumieran cannabis un día o menos por semana, el punto de referencia de la FDA para aprobar la farmacoterapia para el uso de sustancias, dice Haney.
Para muchos en el campo, es ese punto de referencia, no la complejidad del cannabis o la metanfetamina, lo que está frenando nuevos tratamientos.
"Esta es una afección crónica y recurrente y, a diferencia de casi cualquier otra afección, esperamos que el tratamiento de nuestros pacientes sea perfecto", dice William Stoops, profesor de ciencias del comportamiento en la Facultad de Medicina de la Universidad de Kentucky. "No esperamos que alguien con diabetes tipo 1 tenga un nivel de azúcar en sangre perfecto todo el tiempo, y no lo expulsamos del tratamiento si no lo tiene… Pero por alguna razón, para la adicción, como campo, siempre hemos dicho que la abstinencia total es el indicador".
Hay algunos indicios de que la FDA podría estar suavizando esa postura, afirma Haney. En 2023, la agencia publicó una guía que indicaba que estaba abierta a criterios de valoración clínicos distintos de la abstinencia de medicamentos para el trastorno por uso de estimulantes. El truco ahora, dice Stoops, es construir evidencia para esos puntos finales, mostrando, por ejemplo, que una reducción en los antojos tiene un efecto importante en la calidad de vida o que usar menos días a la semana se correlaciona con una mejor salud física.
En particular, muchos de los consumidores de cannabis no quieren dejarlo por completo, dice Haney. Simplemente no quieren que la droga se apodere de su vida. Y escuchar lo que la gente busca en el tratamiento podría conducir no sólo a nuevos medicamentos sino también a una reevaluación de viejas opciones.
"Sospecho", dice Haney, "que hemos desechado muchos medicamentos que podrían haber sido útiles".