Las personas con esquizofrenia se rompen huesos a un ritmo mucho mayor que el de la población general, un patrón que los médicos han desconcertado durante décadas. Las explicaciones suelen apuntar a efectos secundarios de los medicamentos, mala nutrición o falta de luz solar. Un nuevo análisis genómico sugiere que la verdadera respuesta puede estar escrita en el ADN compartido por ambas enfermedades.
Investigadores dirigidos por Feng Liu en el Hospital General de la Universidad Médica de Tianjin identificaron 195 ubicaciones genéticas asociadas conjuntamente con la esquizofrenia y la densidad mineral ósea. Publicado el 6 de enero en Genomic Psychiatry, el trabajo analizó datos de más de medio millón de personas y reveló que las mismas variantes genéticas que influyen en los circuitos cerebrales también dan forma a la fuerza esquelética.
La conexión no es uniforme. La densidad ósea del talón mostró la mayor superposición con la esquizofrenia, compartiendo 140 loci genéticos. Otros sitios esqueléticos como la columna lumbar y el cuello femoral mostraron eslabones más débiles. La densidad ósea del antebrazo no mostró ninguna señal compartida, aunque los investigadores notaron que esto podría reflejar datos limitados para ese sitio en lugar de una ausencia real.
Cuando la química cerebral se encuentra con la estructura ósea
Tanto la esquizofrenia como la osteoporosis son poligénicas, lo que significa que miles de variantes genéticas cada una empujan ligeramente el riesgo en lugar de que un solo gen determine el resultado. La pregunta era si alguna variante se superpone.
El equipo utilizó un enfoque genómico multinivel examinando señales compartidas en todo el genoma, dentro de regiones cromosómicas específicas y en sitios variantes individuales. Esto detectó conexiones incluso cuando el mismo cambio genético empujó las dos condiciones en direcciones opuestas.
Esos 195 loci se asignaron a 1.376 genes codificadores de proteínas, muchos de ellos agrupados en vías relacionadas con el metabolismo de los compuestos de nitrógeno y el desarrollo anatómico. En términos prácticos, la maquinaria molecular que procesa los neurotransmisores en el cerebro parece también construir andamios de colágeno en los huesos.
“Dado que ambos trastornos son altamente poligénicos y pueden compartir vías biológicas, investigar su base genética compartida podría ayudar a aclarar los mecanismos que contribuyen a su comorbilidad”, explica Feng Liu.
Las direcciones de los efectos variaron considerablemente. Sólo entre una quinta y dos terceras partes de las variantes compartidas movieron la esquizofrenia y los rasgos óseos en la misma dirección. Muchas variantes que aumentaron el riesgo psiquiátrico disminuyeron simultáneamente la densidad ósea, lo que proporciona una explicación molecular directa para las elevadas tasas de fracturas en los pacientes.
Un patchwork en lugar de un patrón
Las direcciones de efectos mixtos ayudan a explicar por qué estudios anteriores de todo el genoma encontraron correlaciones débiles a pesar de una superposición genética sustancial. Los métodos anteriores promediaron todas las variantes, enmascarando la complejidad subyacente.
Esto es importante desde el punto de vista clínico porque muestra que la relación entre las enfermedades mentales y las enfermedades esqueléticas no está impulsada por una sola vía. Más bien, refleja un mosaico de influencias genéticas compartidas que se desarrollan de manera diferente según el tipo de tejido y la ubicación del esqueleto.
Si ciertas variantes genéticas aumentan la vulnerabilidad a la pérdida ósea en pacientes con esquizofrenia, podrían beneficiarse de una detección temprana o un seguimiento preventivo. Las futuras puntuaciones de riesgo poligénico podrían identificar qué individuos necesitan un seguimiento más detallado de la salud esquelética.
El análisis tiene límites. Todos los datos provinieron de personas de ascendencia europea y no se capturaron variantes raras ni interacciones entre genes y entorno. Aún así, la escala proporciona una de las imágenes más claras hasta ahora de cómo la salud física y psiquiátrica pueden cruzarse genéticamente.
Los hallazgos replantean un viejo problema clínico. Los huesos frágiles en la esquizofrenia pueden no ser sólo un efecto secundario del tratamiento o una consecuencia del estilo de vida. Pueden ser otra expresión de la misma biología subyacente, que se desarrolla silenciosamente en una parte diferente del cuerpo.
Psiquiatría genómica: 10.61373/gp026a.0012
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