Antes de nacer, una proteína llamada HOXD13 ayudaba a darle forma a los dedos de manos y pies. Hizo su trabajo durante el desarrollo embrionario, se apagó y, en la mayoría de las personas, nunca más se supo de él. Pero en aproximadamente la mitad de todos los melanomas cutáneos algo sale mal. HOXD13 se despierta nuevamente. Y resulta que el mismo programa molecular que una vez construyó sus extremidades también puede aumentar el suministro de sangre a un tumor y, al mismo tiempo, desactivar las células inmunitarias que intentan destruirlo.
Ése es el hallazgo de un equipo dirigido por Eva Hernando-Monge y Pietro Berico de NYU Langone Health, publicado en Cancer Discovery el 30 de enero. Han identificado a HOXD13 como una especie de coordinador maestro, un factor de transcripción que no sólo activa un interruptor genético sino que se extiende a través del genoma, arrastrando elementos reguladores distantes hacia bucles tridimensionales que activan redes enteras de genes a la vez. El resultado es un tumor que puede alimentarse a sí mismo y esconderse del sistema inmunológico mediante un único programa de desarrollo reactivado.
“Nuestro estudio proporciona nueva evidencia de que el factor de transcripción HOXD13 es un potente impulsor del crecimiento del melanoma y que suprime la actividad de las células T necesaria para combatir la enfermedad”, dijo Berico, becario postdoctoral en la Facultad de Medicina Grossman de la Universidad de Nueva York y el Centro Oncológico Perlmutter. Lo sorprendente del hallazgo, publicado en Cancer Discovery el 30 de enero, es la gran amplitud de lo que controla HOXD13. No basta con accionar un interruptor. Se extiende a lo largo del genoma, uniéndose a elementos reguladores distantes (tramos de ADN alejados de los propios genes) y uniéndolos en bucles tridimensionales que activan redes enteras de genes a la vez.
El equipo analizó tumores de más de 200 pacientes con melanoma en Estados Unidos, Brasil y México, examinando más de mil factores de transcripción para ver cuáles destacaban en el melanoma en comparación con los lunares benignos y otros tipos de cáncer. HOXD13 fue el único fuertemente relacionado tanto con el aumento de la formación de vasos sanguíneos como con la reducción de la infiltración de células inmunes. Tampoco se limitó a ningún subtipo de melanoma en particular; la proteína apareció en tumores independientemente de su controlador genético o estado de identidad celular.
Los investigadores rastrearon la reactivación de HOXD13 hasta los melanoblastos, las células precursoras embrionarias que eventualmente se convierten en melanocitos, las células productoras de pigmento en nuestra piel. En esas células de desarrollo temprano, HOXD13 normalmente está activo. Se apaga una vez que los melanocitos maduran. Pero cuando ocurre una mutación oncogénica como BRAF V600E, HOXD13 puede volver a activarse en las células de la cresta neural y los melanoblastos (aunque no en los melanocitos maduros), reiniciando de alguna manera un programa fetal en las células que deberían haberlo dejado atrás. Esta reactivación parece preceder a la formación de distintos estados de células tumorales, lo que sugiere que es un evento temprano en la progresión del melanoma y no una consecuencia de ella.
Entonces, ¿qué hace exactamente HOXD13 una vez que vuelve a estar en funcionamiento? Tres objetivos posteriores resultaron particularmente importantes. Los dos primeros, VEGFA y SEMA3A, participan en la angiogénesis, el surgimiento de nuevos vasos sanguíneos. VEGFA promueve el crecimiento de los vasos, mientras que SEMA3A modula cómo maduran esos vasos. Juntos, parecen crear una vasculatura anormal: vasos sanguíneos desorganizados y con fugas que no pueden funcionar correctamente como conductos para las células inmunes. Cuando los investigadores silenciaron HOXD13 en tumores de ratón, vieron que la arquitectura vascular cambiaba: más células endoteliales, menos pericitos (las células de soporte que envuelven los vasos sanguíneos) y menos fuga de fibrina que señala vasos disfuncionales.
El tercer objetivo es quizás el más inteligente. HOXD13 también activa un gen llamado NT5E, que codifica una proteína llamada CD73. Esta enzima se encuentra en la superficie de las células del melanoma y corta moléculas extracelulares para producir adenosina, una sustancia química que actúa como una señal de alto inmunológico. La adenosina frena las células T, impidiéndoles entrar en el tumor y matar las células cancerosas. Es esencialmente un escudo molecular. Los niveles sanguíneos de células T citotóxicas fueron más bajos en pacientes con melanoma con alta actividad de HOXD13 que en pacientes sin cáncer o sin HOXD13 hiperactivo, y la capacidad de esas células T para infiltrarse en tumores también se redujo.
Los experimentos más espectaculares implicaron forzar la expresión de HOXD13 en células de melanoma de ratón que normalmente no producen mucho. En ratones con sistemas inmunológicos funcionando, los tumores aumentaron de tamaño. En ratones inmunocomprometidos, la ventaja de crecimiento desapareció: evidencia sólida de que el principal beneficio de HOXD13 para el tumor proviene de su capacidad para esconderse del ataque inmunológico, no de hacer que las células cancerosas se dividan más rápido. Las imágenes fluorescentes de esos tumores contaron una historia visual cruda: los tumores de control estaban salpicados de células T CD4 y CD8; Los tumores que sobreexpresan HOXD13 prácticamente no los tenían.
Pero si HOXD13 está orquestando este ataque doble a través de vías conocidas, eso crea una apertura terapéutica. “Estos datos respaldan la combinación de la angiogénesis y las vías de los receptores de adenosina como un nuevo enfoque de tratamiento prometedor para el melanoma provocado por HOXD13”, dijo Hernando-Monge, profesor del Departamento de Patología de la Facultad de Medicina Grossman de la Universidad de Nueva York. Su equipo trató tumores que sobreexpresaban HOXD13 en ratones con una combinación de lenvatinib (que bloquea los receptores de VEGF) y etrumadenante (que bloquea los receptores de adenosina). Ninguna de las drogas por sí sola hizo mucho. Juntos, redujeron drásticamente el crecimiento del tumor, redujeron la vasculatura anormal y, lo que es más importante, restauraron la infiltración de células inmunes, con células T y macrófagos regresando al tumor.
Ya se están realizando ensayos clínicos separados que evalúan los inhibidores del receptor de VEGF y del receptor de adenosina para el melanoma y otros cánceres. Si tienen éxito, Hernando-Monge dice que su equipo planea iniciar una investigación clínica del enfoque combinado, dirigida específicamente a pacientes con melanoma cuyos tumores muestran HOXD13 elevado. También quiere explorar si las vías de VEGF y adenosina podrían ser objetivos en otros cánceres positivos para HOXD13, incluidos algunos glioblastomas y sarcomas.
Por supuesto, hay salvedades. HOXD13 aparece en aproximadamente la mitad de los pacientes con melanoma, por lo que esta no sería una estrategia universal. Y los modelos de ratón sólo podían funcionar durante un tiempo limitado antes de que los tumores se ulceraran, lo que dejaba dudas sobre la durabilidad a largo plazo. Aún así, el trabajo abre un nuevo e intrigante ángulo sobre uno de los trucos más antiguos del cáncer: cómo un tumor puede generar un suministro de sangre y, al mismo tiempo, asegurarse de que el sistema inmunológico nunca reciba una invitación para visitarlo.
Enlace del estudio: https://aacrjournals.org/cancerdiscovery/article/doi/10.1158/2159-8290.CD-24-1853/772176/A-targetable-developmental-program-co-regulates
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