Las proteínas son mucho más que los nutrientes que registramos en las etiquetas de los alimentos. Presentes en cada célula de nuestro cuerpo, funcionan como máquinas moleculares de la naturaleza. Caminan, se estiran, se doblan y se flexionan para realizar su trabajo: bombear sangre, combatir enfermedades, formar tejido y muchos otros trabajos demasiado pequeños para que los ojos los vean. Su poder no proviene sólo de la forma, sino de cómo se mueven.
En los últimos años, la inteligencia artificial ha permitido a los científicos diseñar estructuras proteicas completamente nuevas que no se encuentran en la naturaleza y que están diseñadas para funciones específicas, como unirse a virus o imitar las propiedades mecánicas de la seda para obtener materiales sostenibles. Pero diseñar sólo para la estructura es como construir la carrocería de un automóvil sin ningún control sobre el rendimiento del motor. Las sutiles vibraciones, cambios y dinámica mecánica de una proteína son tan críticos para sus funciones como su forma.
Ahora, los ingenieros del MIT han dado un paso importante para cerrar la brecha con el desarrollo de un modelo de IA conocido como VibeGen. Si la codificación de vibraciones permite a los programadores describir lo que quieren y luego la IA genera el software, VibeGen hace lo mismo con las moléculas vivas: especifica la vibración (el patrón de movimiento que deseas) y el modelo escribe la proteína.
El nuevo modelo permite a los científicos determinar cómo una proteína se flexiona, vibra y cambia de forma en respuesta a su entorno, abriendo una nueva frontera en el diseño de la mecánica molecular. VibeGen se basa en una serie de avances del laboratorio Buehler en IA agente para la ciencia: sistemas en los que múltiples modelos de IA colaboran de forma autónoma para resolver problemas demasiado complejos para un solo modelo.
“La esencia de la vida en niveles moleculares fundamentales no reside sólo en la estructura, sino también en el movimiento”, afirma Markus Buehler, profesor de ingeniería Jerry McAfee en los departamentos de Ingeniería Civil y Ambiental e Ingeniería Mecánica. “Todo, desde el plegamiento de proteínas hasta la deformación de materiales bajo tensión, sigue las leyes fundamentales de la física”.
Buehler y su antiguo posdoctorado, Bo Ni, identificaron una necesidad crítica de lo que llaman IA consciente de la física: sistemas capaces de razonar sobre el movimiento, no solo instantáneas de la estructura molecular. “La IA debe ir más allá del análisis de formas estáticas y comprender cómo la estructura y el movimiento están fundamentalmente entrelazados”, añade Buehler.
El nuevo enfoque, descrito en un artículo del 24 de marzo en la revista Matter, utiliza IA generativa para crear proteínas con una dinámica personalizada.
Entrenando a la IA para pensar en el movimiento
La revolución en la ciencia de las proteínas impulsada por la IA ha sido, abrumadoramente, una revolución en la estructura. Herramientas como AlphaFold resolvieron el problema de décadas de predecir la forma tridimensional de una proteína. Los modelos generativos existentes aprendieron a diseñar nuevas formas desde cero. Pero al centrarse en la instantánea plegada (la proteína congelada en su lugar), el campo dejó de lado en gran medida la propiedad que hace que las proteínas funcionen: su movimiento. “La predicción de estructuras fue un desafío tan grande que absorbió la atención del campo”, dice Buehler. “Pero la forma de una proteína es sólo un fotograma de una película mucho más larga, y el espacio de diseño se extiende a través del espacio y el tiempo, donde la estructura se asienta en una variedad mucho más amplia”. Los científicos podrían diseñar una proteína con una arquitectura particular. Aún no podían especificar cómo se movería, flexionaría o vibraría esa proteína una vez construida.
VibeGen hace algo que ninguna herramienta de diseño de proteínas ha hecho antes. Invierte el problema tradicional. En lugar de preguntar: “¿Qué forma producirá esta secuencia?” pregunta: “¿Qué secuencia hará que una proteína se mueva exactamente de esta manera?”
Para construir VibeGen, Buehler y Ni recurrieron a una clase de modelos de difusión de IA, la misma tecnología subyacente que impulsa los generadores de imágenes de IA capaces de crear imágenes realistas a partir de ruido puro. En el caso de VibeGen, el modelo comienza con una secuencia aleatoria de aminoácidos y la refina, paso a paso, hasta que converge en una secuencia que se predice que vibrará y se flexionará de manera específica.
El sistema funciona a través de dos agentes cooperantes que se diseñan y desafían mutuamente. Un “diseñador” propone secuencias candidatas dirigidas a un perfil de movimiento objetivo. Un “predictor” evalúa a esos candidatos y les pregunta si realmente se moverán de la forma prevista por el diseñador. Los dos modelos se iteran de un lado a otro como un diálogo interno, hasta que el diseño se estabiliza y se convierte en algo que cumple con el objetivo. Al especificar esta huella vibratoria como entrada de diseño, VibeGen invierte la lógica habitual: la dinámica se convierte en el modelo y la estructura sigue.
“Es un sistema colaborativo”, dice Ni. “El diseñador propone, el predictor critica y el diseño mejora a través de esa tensión”.
La mayoría de las secuencias que produce VibeGen son completamente de novo, no tomadas de la naturaleza, ni una variación de algo que la evolución ya haya creado. Para confirmar que los diseños realmente funcionan, el equipo realizó simulaciones moleculares detalladas basadas en la física y las proteínas se comportaron exactamente como se esperaba, flexionándose y vibrando en los patrones que VibeGen había elegido.
Uno de los hallazgos más sorprendentes del estudio es que muchas secuencias y pliegues de proteínas diferentes pueden satisfacer el mismo objetivo vibratorio, una propiedad que los investigadores llaman degeneración funcional. Donde la evolución convergió en una solución, VibeGen revela toda una familia de alternativas: proteínas con diferentes estructuras y secuencias que, sin embargo, se mueven de la misma manera. “Esto sugiere que la naturaleza exploró sólo una fracción de lo que es posible”, dice Buehler. “Para cualquier comportamiento dinámico determinado, puede haber un gran espacio sin explotar de diseños viables”.
Una nueva frontera en ingeniería molecular
El control de la dinámica de las proteínas podría tener una amplia gama de aplicaciones. En medicina, las proteínas que pueden cambiar de forma cuando se les pide tienen un enorme potencial. Muchas proteínas terapéuticas funcionan uniéndose a una molécula objetivo: un virus, una célula cancerosa, un receptor que falla. Lo bien que se unen a menudo depende no sólo de su forma, sino también de la flexibilidad con la que pueden adaptarse a su objetivo. Una proteína diseñada con movimiento podría agarrarse con mayor precisión, reducir las interacciones no deseadas y, en última instancia, convertirse en un fármaco más seguro y eficaz.
En la ciencia de los materiales, que es un área de investigación de Buehler, las propiedades mecánicas a escala molecular afectan su rendimiento. Los materiales biológicos como la seda y el colágeno obtienen su fuerza y resistencia del movimiento coordinado de sus componentes moleculares. Diseñar proteínas que sean más rígidas, flexibles o que vibren de cierta manera podría conducir a nuevas fibras sostenibles, materiales resistentes a los impactos o alternativas biodegradables a los plásticos a base de petróleo.
Buehler imagina otras posibilidades: materiales estructurales para edificios o vehículos que incorporen componentes a base de proteínas que se recuperen por sí solos después de un estrés mecánico o que se ajusten en respuesta a una carga pesada.
Al permitir a los investigadores especificar el movimiento como un parámetro de diseño directo, VibeGen trata las proteínas menos como formas estáticas y más como dispositivos mecánicos programables. El avance une la inteligencia artificial, la medicina, la biología sintética y la ingeniería de materiales, hacia un futuro en el que las máquinas moleculares puedan diseñarse con la misma precisión e intencionalidad que los puentes, los motores o los microchips.
“VibeGen puede aventurarse en territorio inexplorado, proponiendo diseños de proteínas más allá del repertorio de la evolución, adaptados exclusivamente a nuestras especificaciones. Es como si hubiéramos inventado un nuevo motor creativo que diseña máquinas moleculares a pedido”, añade Buehler.
Los investigadores planean perfeccionar aún más el modelo y validar sus diseños en el laboratorio. También esperan integrar el diseño consciente del movimiento con otras herramientas de inteligencia artificial, construyendo sistemas que puedan diseñar proteínas para que no solo sean dinámicas, sino también multifuncionales; máquinas que detectan su entorno, responden a señales y se adaptan en tiempo real.
La palabra “vibración” proviene de vibración y Buehler ve la conexión como algo más que un juego de palabras. “Hemos convertido la ‘vibra’ en una metáfora, un sentimiento, algo subjetivo”, dice. “Pero para una proteína, la vibración es la física. Es el patrón real de movimiento lo que determina lo que puede hacer la molécula, la maquinaria misma de la vida”.
La investigación contó con el apoyo del Departamento de Agricultura de EE. UU., el Laboratorio de IA Watson del MIT-IBM y la Iniciativa de IA Generativa del MIT.