Los investigadores han desarrollado un nuevo compuesto que podría transformar la forma en que tratamos la enfermedad de Alzheimer, ofreciendo no sólo una nueva arma sino potencialmente una nueva estrategia para combatir la forma más común de demencia en todo el mundo.
Si bien los medicamentos actuales para el Alzheimer se centran principalmente en eliminar las placas de beta amiloide asociadas con la enfermedad, el nuevo compuesto adopta un enfoque fundamentalmente diferente y, en cambio, se dirige a una enzima específica para reprogramar terapéuticamente el epigenoma de las neuronas: una serie de marcas moleculares que se pueden agregar o eliminar del ADN para cambiar la forma en que funcionan los genes.
Los fármacos con anticuerpos monoclonales como lecanemab y donanemab, que se dirigen a las proteínas beta amiloides, ayudan en cierta medida a ralentizar la progresión de la enfermedad cuando el tratamiento se inicia temprano, pero todavía no existe una forma comprobada de revertir el deterioro cognitivo del Alzheimer en humanos.
Las terapias dirigidas a otra proteína llamada tau tampoco están resultando muy efectivas.
Esto ha llevado a los investigadores a sospechar que podríamos estar pensando mal en la enfermedad de Alzheimer: centrándonos en las proteínas que son un signo de la enfermedad, no su causa fundamental.
El nuevo compuesto, llamado FLAV-27, parece funcionar de una manera más amplia, alejándose para apuntar a cambios en la expresión genética que ayudan a impulsar la progresión de la enfermedad de múltiples maneras, no solo a través de placas de proteínas.
Esto sugiere una nueva estrategia epigenética para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, dice la primera autora Aina Bellver-Sanchis, bióloga molecular del Instituto de Neurociencias de la Universidad de Barcelona en España.
“El compuesto FLAV-27 representa un enfoque innovador y prometedor para la enfermedad de Alzheimer”, afirma Bellver-Sanchis, “con el potencial de modificar el proceso de la enfermedad, ya que actúa no sólo sobre sus síntomas o sobre un único biomarcador patológico, sino directamente sobre sus mecanismos moleculares subyacentes”.
Bellver-Sanchis y sus colegas señalan que si bien monoclonal anticuerpos representan un verdadero avance en el tratamiento del Alzheimer, lecanemab y donanemab sólo retardan el deterioro cognitivo en alrededor de un 30 por ciento y abordan sólo una parte de la patología de la afección.
FLAV-27 es el primer inhibidor de su tipo que se dirige a una enzima llamada histona-lisina N-metiltransferasa eucromática 2 (EHMT2), también conocida como G9a.
G9a participa en la regulación epigenética dentro del cerebro y puede silenciar genes importantes para tareas clave como el desarrollo de las células cerebrales, la plasticidad sináptica y el procesamiento de la memoria.
FLAV-27 inhibe el G9a bloqueando una molécula conocida como S-adenosilmetionina, sin la cual la enzima pierde su influencia sobre la expresión genética, explican los investigadores.
Inhibir el G9a parece ayudar a calmar la desregulación epigenética observada en la enfermedad de Alzheimer, informan, y restaura una función más típica de las células cerebrales.
El nuevo compuesto aún no se ha probado en humanos (y puede que no lo sea por un tiempo), pero ha mostrado resultados prometedores en experimentos con células, así como en estudios con nematodos y ratones.
Más allá de reducir las placas de beta amiloide y la tau enredada en células cerebrales de ratones cultivadas en laboratorio, FLAV-27 mostró signos de que puede ayudar a restaurar parte del daño causado por la enfermedad de Alzheimer en otro modelo animal, Caenorhabditis elegans.
En estos gusanos nematodos, el compuesto mejoró la movilidad, extendió la vida útil y aumentó la respiración mitocondrial, lo que ayuda a alimentar las células.
En modelos de ratón con Alzheimer de aparición temprana y tardía, FLAV-27 también restauró el rendimiento de la memoria, el comportamiento social y la función de los centros de señalización llamados sinapsis que conectan las células cerebrales.
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Esta inversión, sugieren los investigadores, sugiere que la desregulación epigenética podría ser un mecanismo central que vincula los diversos marcadores patológicos del Alzheimer, no sólo un efecto secundario de la enfermedad.
El nuevo compuesto muestra potencial, al igual que otros candidatos a fármacos, pero aún afronta un largo camino antes de que puedan comenzar los ensayos en humanos, señala el equipo, incluidos estudios toxicológicos en al menos dos especies animales y otras medidas regulatorias.
El estudio fue publicado en Terapia Molecular.