A primera vista, la demencia frontotemporal (DFT) y la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) son enfermedades neurodegenerativas muy diferentes. En la FTD, las personas pueden experimentar cambios drásticos en la personalidad y el comportamiento a medida que mueren las neuronas en las regiones del cerebro que controlan la toma de decisiones y el lenguaje. La ELA, por otro lado, frecuentemente comienza con debilidad muscular y dificultad para tragar y hablar a medida que las personas pierden células nerviosas que permiten que el cerebro controle el cuerpo.
“Son dos síndromes clínicamente muy dispares”, dice el neurogenetista Bryan Traynor de los Institutos Nacionales de Salud, que estudia la ELA. Como médico, “no los confundirías”.
Y, sin embargo, estos dos trastornos pueden tener las mismas causas subyacentes, como descubrieron de forma independiente Traynor y Rosa Rademakers, una neurogenetista que estudia la FTD, y sus respectivos colegas en 2011. Aunque la mayoría de los casos de ELA son “esporádicos” o aparentemente ocurren sin antecedentes familiares, entre el 5 y el 10 por ciento provienen de causas genéticas que se transmiten de padres a hijos. Después de cuatro años de explorar los genomas de las familias afectadas en busca de un gen responsable, Traynor y Rademakers identificaron una mutación de un gen llamado C9ORF72 que comparten muchas personas con antecedentes familiares de ambas enfermedades.
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Su investigación reveló que estos dos trastornos muy diferentes son parte del mismo espectro de enfermedades, lo que llevó a médicos e investigadores a repensar estas afecciones y sus posibles tratamientos. El fin de semana pasado, en una ceremonia repleta de estrellas en Los Ángeles, Rademakers y Traynor recibieron una parte del Premio Breakthrough 2026 en Ciencias de la Vida por este descubrimiento.
Scientific American habló con ellos antes de la ceremonia de premiación sobre lo que sucedió durante los años de búsqueda de esta mutación genética y cómo ha cambiado nuestra comprensión de estas enfermedades devastadoras.
[An edited transcript of the interview follows.]
Llévenme a finales de la década de 2000. ¿Por qué pensaste que la demencia frontotemporal y la ELA estaban relacionadas?
RADEMAKERS: Vengo del campo de la demencia frontotemporal y Bryan [comes] del campo de la ELA. Y mi historia fue sobre la genética de la FTD y las familias, donde algunos individuos tenían FTD, algunos tenían ELA o algunos incluso tenían ambas. Creo que asumimos que sería posible que tal vez hubiera una mutación genética en esas familias que potencialmente podría dar origen a ambas enfermedades. Pero todavía hay que encontrar el gen para demostrarlo. Pero Bryan, vienes desde una perspectiva diferente.
TRAYNOR: Habíamos descubierto mutaciones en un [different] gen que era una causa conocida de demencia frontotemporal, y habíamos descubierto que las mutaciones en ese mismo gen también causaban ELA. Y de alguna manera despertó ese interés en [asking]”Bueno, ¿son estas dos condiciones separadas? ¿Cómo encajan?”
RADEMAKERS: Además, en el cerebro de pacientes con todo tipo de demencia, generalmente hay una proteína que se encuentra en el cerebro y hace que las células cerebrales mueran. Esto es [true] para la enfermedad de Alzheimer, para la FTD, para la enfermedad de Parkinson, pero son proteínas diferentes. Pero unos años antes de nuestro descubrimiento, los investigadores descubrieron que la misma proteína [called TDP-43] se encuentra en la médula espinal de pacientes con ELA y en el cerebro de pacientes con FTD. Quizás el mismo proceso podría estar subyacente, solo que [with] diferentes áreas del cuerpo [being] afectado.
¿Cómo empezaste a buscar el gen responsable?
RADEMAKERS: Ya lo habíamos reducido al cromosoma 9…[many families with ALS or FTD] compartían un fragmento de ADN en ese cromosoma que los individuos sanos no tenían. Bryan estaba en los NIH y tenían acceso a tecnologías que nosotros no teníamos. Se acercó a mí y me dijo: “Oye, ¿podemos potencialmente estudiar también las familias en las que has estado trabajando?” Luego trabajamos muy estrechamente y probamos este nuevo método, que al principio no dio resultado.
En el pase inicial de esos datos, todavía no vimos [the mutation]. Por lo general, hay una letra del [genetic] código que es diferente, pero ese no fue el caso. Finalmente, en nuestro laboratorio, empezamos a centrarnos en la idea de que podría ser un tipo especial de mutación llamada expansión repetida, [where a snippet of the genetic code is repeated over and over again]. Se han demostrado expansiones repetidas en muchas enfermedades neurológicas. Había una parte en el genoma. [in the gene C9ORF72] Eran seis letras, GGGGCC, repetidas tres veces. Tuvimos que desarrollar un nuevo método para observar realmente estas expansiones repetidas. Después de eso, pudimos ver que todos los pacientes tenían cientos, incluso miles, de copias de esta repetición.
Ambos nos topamos con la repetición de forma independiente y luego, como habíamos estado trabajando juntos, llamé a Bryan para decirle: “Oye, creo que lo encontramos”. Y luego dice: “¡Sí, creo que nosotros también lo encontramos!”. Entonces lo publicamos juntos.
¿Es inusual que una mutación genética tenga tantas repeticiones?
TRAYNOR: Todos tenemos áreas en nuestro genoma que son repetitivas, pero están limitadas a un cierto tamaño. Pero luego tener [this mutation] ser tan masivo y tener tantas repeticiones atrapadas allí, eso es inusual. Sin duda fue la razón por la que tomó tanto tiempo encontrarlo. Quiero decir, ¡nos tomó cuatro años!
¿Cómo cree que esta mutación genética conduce tanto a la ELA como a la FTD?
RADEMAKERS: Es una mutación compleja que, en términos generales, hace dos cosas. [First]crea “cosas extra” malas. Aunque la repetición esté en una región no codificante del gen [one that doesn’t contain instructions to build specific proteins]se ha demostrado que en realidad produce ARN tóxico y proteínas tóxicas muy pequeñas. Se están haciendo cosas malas a partir de la secuencia repetida, esa es la conclusión.
[Second]la posición de la mutación está justo enfrente de este gen C9ORF72 y, debido a eso, se pierde alrededor del 50 por ciento de la producción normal de la proteína creada como resultado de ese gen. Durante mucho tiempo se pensó que esto probablemente no contribuía a la enfermedad. Pero eso no es cierto. sabemos [the C9ORF72 protein] trabaja en la limpieza de escombros en las celdas. También está involucrado con el sistema inmunológico del cerebro, por lo que tiene funciones realmente importantes. Y creo que hoy en día la gente está de acuerdo en que existe tanto la creación de péptidos tóxicos o ARN como la pérdida de la función normal que conjuntamente conduce a la enfermedad.
Pero todavía no conocemos toda la historia. De alguna manera estas cosas están impulsando este TDP-43, que en realidad es la proteína que se encuentra en la médula espinal y el cerebro. [in ALS and FTD]. Y creo que, en última instancia, es la proteína TDP-43 la que mata las células cerebrales. Pero las conexiones exactas entre todas esas cosas aún no se conocen completamente, incluso 15 años después.
TRAYNOR: Una de las formas en que me gusta decir esto es que tenemos una enfermedad increíblemente compleja en el órgano más complejo de la especie más compleja: los humanos. En general, quizás no debería sorprendernos que la mutación real sea increíblemente compleja.
¿Cómo le ayuda saber que estas dos enfermedades están conectadas a comprenderlas y tratarlas?
TRAYNOR: Ha provocado un pequeño cambio en el campo, por el cual los pacientes con ELA han sido examinados mucho, mucho más cuidadosamente que nunca para buscar esos cambios cognitivos y de comportamiento. [that are signs of FTD]. Y cuando haces eso, encuentras cambios. Antes, es posible que los síntomas reales de la ELA estuvieran enmascarando esos cambios. [in speech and behavior] Se utiliza para diagnosticar la DFT.
RADEMAKERS: Sin embargo, todavía hoy los pacientes con ELA y DFT suelen acudir a diferentes clínicas. En una clínica de demencia, no notan los pequeños cambios típicos de la ELA que Bryan vería de inmediato. Pero claramente están relacionados.
TRAYNOR: Si miras lo suficiente, lo verás.
¿Qué les permite a los científicos hacer el conocimiento de los genes específicos involucrados que no podían hacer antes?
RADEMAKERS: Ahora las pruebas genéticas son posibles para la próxima generación, porque si tienes una mutación genética, tus hijos pueden ser examinados, si están dispuestos a hacerlo. Esto nos da la oportunidad de observar las primeras etapas de la enfermedad. [in people who don’t have symptoms yet]. Esto nos permite estudiarlos e identificar los cambios tempranos sutiles para luego reconocer a otras personas que tal vez estén en camino de desarrollar una enfermedad y, con suerte, intervenir temprano.
Evidentemente, el objetivo final es [to develop a treatment]. Según lo que ya sabemos, las empresas [went] adelante y comenzó con ensayos clínicos [of a technique] intentar realmente eliminar las proteínas tóxicas. Se llama terapia con oligonucleótidos antisentido o ASO. [therapy]. Lamentablemente no tuvo éxito [in trials that have been completed so far]tal vez porque no le devolvieron la proteína [made by the gene C9ORF72]que era la otra parte del problema. Todavía hay muchas investigaciones en curso y es probable que los ensayos clínicos pronto comiencen de nuevo con enfoques ligeramente diferentes. Y realmente creo que en un futuro previsible habrá una terapia para estos pacientes.
¿Cuáles son las grandes preguntas que estás tratando de abordar ahora?
TRAYNOR: Una pregunta candente es: ¿Por qué, en la misma familia, algunos pacientes contraen ELA y otros contraen FTD?
RADEMAKERS: Eso es lo que iba a decir yo también. Después de 15 años, no entendemos por qué. Creemos que potencialmente existen otros factores genéticos que pueden actuar sobre la mutación, y tal vez eso lo empuje más hacia la ELA o la FTD. O [there could be] factores de estilo de vida, potencialmente, aunque no hay evidencia específica [for what factors those could be]. La otra cosa es: hay algunas personas que han vivido hasta los 80 años con una [C9ORF72] repetir la expansión, que se mantienen sanos. Y creo que hay una gran oportunidad allí. Si podemos entender por qué no contraen enfermedades, esto es algo que potencialmente podríamos imitar para los tratamientos.
Trabajo en el campo de la genética de la FTD, y todavía es bastante distinto del campo de la genética de la ELA, aunque sabemos que las enfermedades están relacionadas. Estos pacientes son atendidos en diferentes clínicas. Hay diferentes grupos de investigación que lideran los campos. Realmente tenemos que unirnos. [We could] comparar el ADN de los pacientes que tienen FTD con el ADN de los pacientes que tienen ELA, ambos con la [C9ORF72] mutación, y ver qué más tienen y en qué se diferencian. Creo que eso sería muy esclarecedor.
TRAYNOR: Rosa, ¿quieres hacerlo? Tengo todos los casos de ELA y tú tienes todos los casos de FTD.
RADEMAKERS: Sí, creo que definitivamente esto debería hacerse.
TRAYNOR: ¡Hablemos de ello en Los Ángeles!