Es más pequeño que una miniatura. Un cuadrado denso y blanquecino, de apenas un milímetro de espesor, cortado con láser a partir de una membrana plegada de fibras poliméricas más delgadas que el cabello humano. Bajo el microscopio, la estructura parece casi textil, una red tejida con fibras que se cruzan y se vuelven a cruzar en capas. Los cirujanos lo colocarían en la cavidad dejada por la extirpación del tumor, donde permanecería liberando lentamente su carga química durante semanas. El tumor, si regresa, tendría que abrirse camino a través de una emboscada farmacéutica en tres frentes diseñada específicamente para cerrar las rutas de escape que ha aprendido a utilizar durante décadas.
Se trata de NanoMesh, desarrollado por investigadores de la Universidad de Cincinnati y Johns Hopkins Medicine, y los resultados de los ensayos con animales son, para decirlo cuidadosamente, bastante mejores de lo que nadie ha logrado con este tumor en mucho tiempo.
El glioblastoma es quizás el diagnóstico más sombrío en oncología. Es el cáncer cerebral primario más común en adultos y mata a la gran mayoría de los pacientes dentro de aproximadamente 18 meses después del diagnóstico. El tratamiento estándar (cirugía, seguida de radiación y quimioterapia con un medicamento llamado temozolomida) apenas ha cambiado esa cifra en dos décadas. Parte del problema es estructural. El glioblastoma está formado por células heterogéneas, lo que significa que no hay dos tumores iguales y dentro de un solo tumor hay poblaciones de células con diferentes vulnerabilidades, diferentes mecanismos de resistencia y diferentes identidades moleculares. Cuando matas a una población, otra se adapta. Los tratamientos llaman a una puerta y el cáncer abre silenciosamente otra.
Andrew Steckl, profesor de investigación distinguido de la UC cuyo NanoLab fue pionero en la tecnología de electrohilado detrás de la malla, lo expresó de manera más vívida. El cáncer, dijo, “entra por la ventana y cuando la cierras, entra por la puerta. Y cuando la cierras, entra por la chimenea”.
Tres medicamentos, una malla, un problema
El problema de la chimenea es precisamente para lo que se diseñó NanoMesh. En lugar de un solo fármaco, el implante lleva tres, cada uno de los cuales apunta a un aspecto diferente de cómo el glioblastoma sobrevive y se propaga. La temozolomida, que ya es la quimioterapia estándar para la enfermedad, actúa como un agente alquilante del ADN, saboteando la capacidad de replicación de las células cancerosas. Los otros dos, acriflavina y PT2385, son incorporaciones más recientes y ambas se dirigen a un conjunto de proteínas llamadas factores inducibles por hipoxia o HIF.
Los HIF son, en cierto sentido, el sistema de gestión de la crisis de oxígeno del glioblastoma. A medida que los tumores crecen rápidamente, superan su propio suministro de sangre, produciendo bolsas de poco oxígeno. Esto hace que los HIF activen una cascada de genes que ayudan a las células tumorales a adaptarse: genes que controlan el crecimiento de los vasos sanguíneos, genes que mantienen poblaciones similares a células madre que son especialmente resistentes al tratamiento, genes que suprimen la respuesta inmune. La acriflavina bloquea HIF-1α; PT2385 bloquea HIF-2α. Entre ellos, los dos fármacos atacan la maquinaria de adaptación desde dos ángulos simultáneamente, mientras que la temozolomida se encarga de la destrucción celular directa. En experimentos con células, los investigadores midieron una reducción del 80% en un gen que controla el crecimiento de los vasos sanguíneos y una supresión casi completa de un gen metabólico del que dependen en gran medida las células tumorales bajo estrés de oxígeno. Un marcador de intensidad del cáncer disminuyó en una cantidad similar.
La pregunta clave era si las tres drogas realmente cooperarían o simplemente se interpondrían mutuamente. Las combinaciones farmacéuticas pueden ser antagónicas (la combinación es activamente peor que cualquiera de los fármacos por separado), aditivas (los efectos simplemente se suman) o sinérgicas (la combinación supera la aritmética). En ensayos con varias líneas celulares de glioblastoma, incluidas muestras de tumores obtenidas de pacientes, la combinación de tres fármacos produjo efectos sinérgicos en todos los casos. Las combinaciones de dos fármacos dieron resultados mixtos según la línea celular; la tercera droga aparentemente era necesaria para que todos lograran sinergia.
“Desafortunadamente, los cánceres saben cómo girar para evadir el tratamiento terapéutico”, dijo Betty Tyler, profesora de neurocirugía en Johns Hopkins que trabajó en el estudio. “Así que estamos abordando el tratamiento de forma multidimensional”.
Conseguir que los medicamentos se queden en su lugar
Identificar una combinación sinérgica es una cosa. Administrarlo a un tumor cerebral, en la secuencia correcta, en cantidades útiles, sin envenenar el tejido circundante, es algo completamente distinto. Aquí es donde la ingeniería adquiere tanta importancia como la farmacología. La barrera hematoencefálica, un sello celular hermético que protege al cerebro de las toxinas circulantes, también bloquea la mayoría de los fármacos de quimioterapia administrados sistémicamente. NanoMesh evita este problema al no ingresar al torrente sanguíneo en absoluto. Se implanta directamente, y la misma barrera que habría impedido que los fármacos llegaran al tumor ahora funciona en sentido contrario, impidiendo que las altas concentraciones locales del fármaco se filtren al resto del cuerpo.
Las fibras en sí son coaxiales: cada una tiene un núcleo que lleva la carga útil del fármaco y una funda exterior de polímero biodegradable. La vaina controla la rapidez con la que el núcleo queda expuesto al líquido y, por tanto, la rapidez con la que se libera el fármaco. Al ajustar la composición del material y las dimensiones de la fibra, el equipo puede ajustar la cinética de liberación de forma independiente para cada fármaco. En la práctica, esto significa que la temozolomida y la acriflavina administran una dosis inicial grande en el primer o segundo día, lo que genera una presión tóxica inmediata sobre el tumor, seguida de un goteo más lento a lo largo de semanas. PT2385, el inhibidor de HIF-2α, muestra un perfil de liberación más sostenido que se extiende más allá de nueve semanas. La combinación de liberación rápida y lenta no es accidental: las células madre del tumor, que responden más lentamente a una lesión química aguda, necesitan una exposición prolongada a un inhibidor como PT2385 para perder su resiliencia. “Nuestro sistema NanoMesh fue diseñado para resolver estos problemas al permitir la administración localizada a largo plazo de múltiples fármacos sinérgicos directamente en el sitio del tumor después de la cirugía”, dijo Daewoo Han, autor principal y profesor asistente en la Facultad de Ingeniería de la UC.
En ensayos con ratones, los animales con glioblastoma no tratados murieron en aproximadamente 19 días. Aquellos que recibieron NanoMesh, compuesto por tres medicamentos, mostraron una mejora media de la supervivencia de más de 50 días. Lo más sorprendente es que el 40% de los animales tratados todavía estaban vivos al final de los 120 días del experimento, una meseta que los investigadores describen como supervivencia a largo plazo. Las imágenes de bioluminiscencia, que rastrean las células tumorales utilizando marcadores emisores de luz, mostraron que la carga tumoral permaneció esencialmente plana en los animales tratados durante las dos primeras semanas críticas, mientras que los tumores de los animales de control se expandieron rápidamente hasta que murieron. En un segundo modelo de cáncer, más agresivo, los implantes de un solo fármaco de cualquiera de los tres compuestos individualmente no produjeron beneficio alguno en la supervivencia. La combinación era necesaria.
Hay advertencias. La rápida liberación inicial de los fármacos hidrófilos es motivo de preocupación; Aproximadamente el 70% de la acriflavina y la temozolomida salen de las fibras dentro de las primeras 24 horas, lo que en principio podría crear un pico de toxicidad local. El equipo ahora está trabajando en un diseño de fibra de tres capas que agrega una barrera intermedia hidrófoba entre el núcleo del fármaco y la vaina exterior, retardando ese estallido inicial. Y los ratones no son personas. Los modelos tumorales utilizados, si bien están bien validados y son genuinamente agresivos, no replican toda la complejidad del glioblastoma humano ni la variabilidad de las respuestas inmunitarias humanas. Entre estos resultados y un dispositivo clínico existe un largo camino de pruebas de seguridad y eficacia.
A Tyler se le midió lo que los tratamientos existentes habían logrado. “Las terapias actuales han aumentado la supervivencia de los pacientes y les han dado más cumpleaños”, dijo. “Pero todavía estamos trabajando para mejorar las opciones”.
Lo que NanoMesh representa, por ahora, es una respuesta bastante coherente a un problema estructural específico en la terapia del cáncer: tumores que mutan en torno a enfoques de un solo fármaco. Si la misma plataforma podría transportar diferentes combinaciones de medicamentos para otros cánceres es algo en lo que el equipo de la UC ha comenzado a pensar. El proceso de electrohilado es, en principio, independiente de los fármacos; La arquitectura de la fibra se puede adaptar a diferentes cargas moleculares. El glioblastoma es el caso de prueba. Si funciona allí, de todos los lugares, podría funcionar en cualquier lugar.
https://doi.org/10.1021/acsbiomaterials.5c01482
Preguntas frecuentes
¿Qué diferencia a NanoMesh de la oblea Gliadel que ya se utiliza en la cirugía del cáncer cerebral?
La oblea Gliadel contiene un único fármaco, la carmustina, y lo libera en un período relativamente corto, lo que permite que las células tumorales heterogéneas desarrollen resistencia. NanoMesh administra tres medicamentos simultáneamente desde una estructura de fibra en capas que proporciona una dosificación inicial rápida y una liberación sostenida durante semanas o meses. La combinación triple se eligió específicamente porque producía efectos sinérgicos en múltiples líneas celulares de glioblastoma, algo que los enfoques con un solo fármaco no pueden lograr.
¿Por qué el glioblastoma se vuelve tan fácilmente resistente a la quimioterapia?
El glioblastoma está formado por células genéticamente diversas, por lo que incluso cuando un fármaco mata a la mayoría de las células tumorales, poblaciones con diferentes vulnerabilidades sobreviven y continúan creciendo. El tumor también contiene células madre que son especialmente resistentes a la quimioterapia estándar y ayudan a que el cáncer se reconstruya después del tratamiento. Dos de los tres fármacos de NanoMesh se dirigen directamente a la maquinaria molecular que utilizan estas células madre para sobrevivir bajo estrés.
¿Podría utilizarse el enfoque NanoMesh para otros tipos de cáncer?
En principio sí. El proceso de electrohilado que produce las fibras puede incorporar diferentes cargas útiles de fármacos y la cinética de liberación se puede ajustar para diferentes compuestos. Los investigadores describen la plataforma como ampliamente aplicable a cánceres difíciles de tratar. Sin embargo, cada nueva combinación de medicamentos requeriría sus propias pruebas de seguridad y eficacia, por lo que la traducción a otros tipos de cáncer requeriría una investigación adicional sustancial.
¿Qué significa realmente la cifra de supervivencia a largo plazo del 40% en esta etapa?
Esto significa que el 40% de los ratones tratados con NanoMesh de tres medicamentos en el modelo animal primario estaban vivos al final de los 120 días del experimento, en comparación con cero en el grupo no tratado. Estos son resultados alentadores, pero los modelos de tumores de ratón no replican perfectamente el glioblastoma humano, y el camino hacia los ensayos en humanos implica más pruebas de toxicidad, optimización de dosis y estudios preclínicos más amplios. La cifra es significativa como prueba de concepto, no como una predicción de los resultados humanos.
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