El cerebro mantiene una de las listas de invitados más estrictas del cuerpo.
Pueden entrar oxígeno y nutrientes. Se rechazan las toxinas, los gérmenes y otras sustancias que viajan por la sangre.
El control de la puerta es la barrera hematoencefálica: un borde herméticamente sellado alrededor de los vasos sanguíneos del cerebro. Pero en la enfermedad de Alzheimer, esta frontera protectora puede empezar a filtrarse.
Es posible que los científicos hayan detectado ahora una proteína que ayuda a mantener esa puerta abierta. Sorprendentemente, normalmente pertenece al equipo de reparación de carrocerías.
Un nuevo estudio publicado en Nature Aging identifica la fibronectina, una proteína que ayuda a sanar el tejido lesionado, como un factor clave del daño de la barrera hematoencefálica en modelos de Alzheimer vinculados a la variante del gen APOE4.
Los investigadores descubrieron una posible cadena de eventos: APOE4, inflamación y beta-amiloide relacionada con el Alzheimer impulsan a las células de apoyo en el cerebro a producir demasiada fibronectina. La proteína se acumula alrededor de los vasos sanguíneos, interrumpe las señales que los mantienen sellados y permite que la barrera se escape.
Fundamentalmente, los investigadores revirtieron este proceso en modelos experimentales.
“El hallazgo más directo y traducible es que la reducción de la fibronectina rescata los defectos de la barrera”, dijo a ScienceAlert el neurocientífico de la Universidad de Columbia Çağhan Kızıl.
Esto es importante porque la ruptura de la barrera hematoencefálica puede comenzar temprano en la enfermedad de Alzheimer, a veces antes que los problemas de memoria. Una vez que la barrera se debilita, sustancias no deseadas pueden ingresar al tejido cerebral y la inflamación puede aumentar.
La mayoría de las investigaciones sobre el Alzheimer y varios tratamientos se centran en la beta amiloide y la tau, las proteínas que forman placas y ovillos en el cerebro. Estos hallazgos sugieren otro posible objetivo: proteger los vasos sanguíneos del cerebro y cerrar las fugas a su alrededor.
El camino comenzó con APOE4, el factor de riesgo genético más potente conocido para el Alzheimer de aparición tardía.
Tener APOE4 no significa que alguien desarrollará la enfermedad. Pero una copia aumenta el riesgo y dos lo aumentan aún más. La variante también se ha asociado con un daño temprano de la barrera hematoencefálica, aunque no estaba claro cómo podría crear una brecha física.
La fibronectina actúa como un andamio temporal en el sitio de la lesión, dando a las células algo a qué aferrarse mientras reconstruyen el tejido dañado. En el cerebro, sin embargo, un exceso de este andamiaje puede convertirse en parte del problema.
El equipo examinó tejido cerebral post mortem y líquido cefalorraquídeo de personas con Alzheimer y luego probó sus hallazgos utilizando células humanas, modelos tridimensionales de vasos sanguíneos, ratones APOE4 y pez cebra.
En estos sistemas, la fibronectina se acumuló alrededor de los vasos sanguíneos del cerebro. Gran parte provino de astrocitos, células con forma de estrella que rodean los vasos y ayudan a mantener la barrera hematoencefálica.
APOE4, inflamación y beta amiloide hicieron que los astrocitos produjeran más fibronectina.
El andamio de reparación empezaba a ocupar la entrada.
A medida que la fibronectina se acumulaba, interrumpía las señales de crecimiento utilizadas por los astrocitos y las células de los vasos sanguíneos para comunicarse. Sin esos mensajes, las conexiones que sellaban los vasos se debilitaban, creando huecos a través de los cuales podía escapar el material de la sangre.
Pero es posible que la fibronectina simplemente se haya acumulado alrededor de los vasos dañados.
Para averiguarlo, los investigadores hicieron que las células de soporte en el cerebro del pez cebra produjeran fibronectina humana adicional. La proteína por sí sola fue suficiente para hacer que la barrera se filtrara.
La fibronectina no sólo estaba presente en el lugar. Estaba ayudando a causar el daño.
Luego, los investigadores atacaron el problema en diferentes puntos. La reducción de la fibronectina redujo las fugas en el pez cebra expuesto a la beta amiloide. El bloqueo de la vía celular a través de la cual la fibronectina suprimió los mensajes protectores volvió a activar esas señales.
En un experimento separado, los investigadores bloquearon la señalización del VEGF, dañando las uniones estrechas de los vasos. Luego agregaron dos factores de crecimiento posteriores, HB-EGF e IGF-1, que restauraron los niveles de unión estrecha.
Los experimentos también revelaron dónde podrían intervenir los investigadores.
Un hallazgo genético anterior convierte a la fibronectina en un objetivo especialmente interesante.
“Previamente identificamos una rara variante FN1 con pérdida de función que reduce el riesgo de EA en los portadores de APOE4 en un 71%, sin evidencia de daño en los portadores; la naturaleza ya ha realizado una versión de este experimento”, dijo Kızıl.
Eso no significa eliminar la fibronectina. El cuerpo lo necesita para la cicatrización de heridas y el mantenimiento de los vasos sanguíneos.
“Eso replantea el objetivo: no eliminar la fibronectina, que el cuerpo necesita para la cicatrización de heridas y el mantenimiento vascular normal, sino desarrollar una manera de frenar selectivamente su acumulación patológica en los vasos sanguíneos del cerebro”, explicó Kızıl.
Un futuro anticuerpo o fármaco de molécula pequeña podría eliminar el exceso de fibronectina alrededor de esos vasos. Otra posibilidad es un tratamiento basado en genes que imite el efecto protector de la variante en el cerebro.
Sin embargo, esto sigue siendo una investigación mecanicista y preclínica. No se ha demostrado que las intervenciones preserven la memoria o la cognición en los animales, y mucho menos traten el Alzheimer en las personas.
Los hallazgos en humanos son correlacionales y necesitan confirmación en grupos más grandes. Antes de los ensayos en humanos, los investigadores deben demostrar que atacar la fibronectina mejora la cognición en animales, establecer su seguridad y llegar al cerebro sin alterar las funciones útiles de la fibronectina en otros lugares.
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Aún así, el descubrimiento presenta a un sospechoso intrigante. En el Alzheimer, parte del problema puede deberse a que el equipo de reparación dejó tantos andamios que la puerta ya no puede cerrarse.
El estudio fue publicado en Nature Aging.
Este artículo fue verificado por Fiona MacDonald y editado por Fiona MacDonald. Si bien nos enorgullecemos de nuestro proceso, somos humanos. Si detecta un error, háganoslo saber.