La quimioterapia tiene un problema de precisión.
Es una de las formas más efectivas que tenemos para tratar el cáncer agresivo, pero no es muy bueno para discriminar entre las células cancerosas a las que se dirige y el tejido sano que las rodea a medida que circula por el cuerpo.
Del mismo modo, la inmunoterapia, que guía al sistema inmunológico para que monte las defensas integradas del cuerpo contra las células malignas, puede atacar los tejidos sanos y provocar niveles peligrosos de inflamación en el cuerpo, lo que resulta en toxicidad sistémica.
Debido a que el cáncer se desarrolla a partir de las propias células del cuerpo, descubrir cómo atacar los tumores directamente sin dañar el tejido sano ha demostrado ser uno de los aspectos más difíciles del tratamiento de la enfermedad en todas sus múltiples formas.
Ahora, los científicos han demostrado un nuevo enfoque: convertir bacterias probióticas en pequeñas fábricas de medicamentos que se instalan dentro de los tumores, produciendo quimioterapia y al mismo tiempo ayudan a fortalecer el sistema inmunológico contra el cáncer.
Cuando se probó en ratones, el tratamiento produjo una regresión completa en tres de siete tumores colorrectales.
Es un resultado pequeño, sin duda, pero que sugiere que los probióticos diseñados algún día podrían desempeñar un papel importante en el conjunto de herramientas para combatir el cáncer.
El cáncer colorrectal es uno de los cánceres más comúnmente diagnosticados en todo el mundo y sigue siendo una de las principales causas de muerte por cáncer. Aunque la supervivencia ha mejorado considerablemente, el tratamiento de la enfermedad avanzada todavía depende en gran medida de la quimioterapia, incluido el fármaco 5-fluorouracilo o 5-FU.
La necesidad de nuevos tratamientos es particularmente apremiante a medida que aumentan las tasas de cáncer colorrectal entre los más jóvenes, por razones que los científicos aún están tratando de comprender.
Una vía que los investigadores están explorando cada vez más es la administración del tratamiento directamente al tejido afectado, concentrando sus efectos anticancerígenos donde son necesarios y limitando al mismo tiempo la exposición en otras partes del cuerpo.
Y algunos de los correos más prometedores están vivos.
Un equipo de investigadores dirigido por el inmunólogo Nicholas Arpaia de la Universidad de Columbia recurrió a una bacteria utilizada como probiótico para promover la salud intestinal: Escherichia coli Nissle 1917.
Las bacterias tienen algunas características que las hacen particularmente útiles para combatir el cáncer.
Cuando se introducen en el torrente sanguíneo, ciertas bacterias pueden acumularse y multiplicarse preferentemente dentro de los tumores, cuyo entorno inusual puede proporcionarles un lugar relativamente hospitalario para crecer.
Sus interiores pueden tener poco oxígeno y ser ricos en nutrientes provenientes de las células moribundas, mientras que el sistema inmunológico local está suprimido, condiciones que permiten que algunas bacterias prosperen.
Debido a que E. coli Nissle 1917 es una cepa probiótica no patógena y bien estudiada, los investigadores sospecharon que sería un buen vehículo para administrar tratamientos contra el cáncer.
Primero, tuvieron que probar si iría donde querían que fuera. Cultivaron tumores colorrectales en ratones de laboratorio y luego les inyectaron la bacteria, que desapareció rápidamente de los órganos principales.
Cuando los investigadores probaron los tumores, encontraron acumulaciones masivas: poblaciones de más de mil millones de células bacterianas por gramo de tejido tumoral en sólo cinco días.
Mejor aún, las bacterias podrían programarse para liberar una carga útil una vez que lleguen.
Los investigadores diseñaron los microbios con un circuito de lisis sincronizada, lo que provocó que se abrieran una vez que su población alcanzara cierta densidad y derramaran su contenido en el tejido tumoral circundante.
Ahora el equipo sólo necesitaba cargar los microbios con algo que derramar.
Diseñaron las bacterias para producir una enzima llamada citosina desaminasa. Cuando esta enzima encuentra un compuesto relativamente no tóxico llamado 5-fluorocitosina o 5-FC, reacciona para producir 5-FU, el fármaco de quimioterapia contra el cáncer colorrectal antes mencionado.
La idea era que las bacterias pudieran colonizar un tumor y los investigadores administrarían 5-FC por separado. Sólo cuando el profármaco encontrara la enzima bacteriana dentro del tumor se convertiría en el compuesto que combate el cáncer.
En teoría, esto concentraría los efectos tóxicos del 5-FU donde se desean y al mismo tiempo reduciría sus efectos en otras partes del cuerpo.
En el experimento inicial de los investigadores, mientras que el 5-FU convencional ralentizó el crecimiento del tumor, los ratones perdieron alrededor del 7 por ciento de su peso corporal, un indicio de toxicidad sistémica.
Cuando implementaron la versión bacteriana, ese problema desapareció. Desafortunadamente, surgió otro.
En realidad, el tratamiento no redujo mucho los tumores.
Entonces, los investigadores investigaron y descubrieron un defecto importante en sus pequeñas fábricas de medicamentos: las bacterias estaban destruyendo la quimioterapia para la que habían sido diseñadas.
E. coli porta naturalmente genes llamados preTA, que le permiten descomponer el 5-FU en un compuesto mucho menos tóxico. Entonces, aunque las bacterias diseñadas convirtieron con éxito el 5-FC en quimioterapia, también desactivaron casi de inmediato esa quimioterapia.
Entonces, los investigadores eliminaron preTA en sus bacterias diseñadas. Y esta vez el tratamiento funcionó mucho mejor.
Sin embargo. Esto permitió que se revelara otra cuestión. De hecho, la quimioterapia localizada estaba activando células inmunes que combaten el cáncer dentro de los tumores, incluidas las células T y las células asesinas naturales.
Pero al mismo tiempo, los tumores estaban acumulando sus propias defensas, incluido un aumento en las células T reguladoras y la proteína inmunosupresora PD-L1.
Así que volvimos al tablero de edición de bacterias. Esta vez, además de la carga útil para convertir 5-FC en 5-FU, los investigadores diseñaron la E. coli para producir dos compuestos adicionales: un superagonista de IL-15 para incitar a las células inmunitarias que luchan contra el cáncer a luchar, y un nanocuerpo que bloquea PD-L1, liberando uno de los frenos que utilizan los tumores para suprimir un ataque inmunológico.
El resultado fue un microbio diminuto que tenía un triple efecto: quimioterapia producida directamente dentro del tumor, un estimulante inmunológico y una forma localizada de bloqueo de los puntos de control inmunológico.
Y aquí es donde el tratamiento se volvió realmente interesante.
En ratones con tumores colorrectales establecidos, una única inyección de la bacteria modificada directamente en el tumor, seguida de dosis de 5-FC, produjo un control tumoral significativamente mejor que la inmunoterapia bacteriana o la quimioterapia bacteriana sola.
Tres de los siete tumores desaparecieron por completo: el 43 por ciento.
Y hubo señales de que los efectos no se limitaron al tumor afectado. Los investigadores implantaron tumores en ambos lados del cuerpo de algunos ratones, pero trataron solo un lado.
El tumor tratado respondió pero, increíblemente, el crecimiento del tumor no tratado también se desaceleró significativamente. Cuando los investigadores examinaron el tumor no tratado, no pudieron detectar ningún rastro de la bacteria modificada, lo que sugiere que el tratamiento había provocado una respuesta inmune más amplia contra el cáncer.
Por supuesto, queda un largo camino por recorrer antes de que este tratamiento pueda utilizarse en humanos. Este fue un pequeño estudio experimental, realizado en ratones con tumores implantados artificialmente, y gran parte de las pruebas de tratamiento involucraron bacterias inyectadas directamente en los tumores. Puede que eso no siempre sea posible con pacientes humanos.
Relacionado: El cáncer metastásico de un niño de 3 años desapareció después de dos dosis de terapia experimental
Los investigadores dicen que el trabajo futuro deberá probar el enfoque en modelos que reflejen mejor la complejidad de los cánceres humanos, así como métodos de realización de pruebas adecuados para uso clínico.
Pero la demostración representa un paso prometedor hacia un tratamiento dirigido contra el cáncer que capture los puntos fuertes complementarios de la quimioterapia y la inmunoterapia y al mismo tiempo reduzca potencialmente sus efectos secundarios sistémicos.
“Con una comprensión más profunda de la inmunología tumoral y los biomarcadores emergentes, este sistema debería ayudar a avanzar en la quimioinmunoterapia contra el cáncer al ofrecer un enfoque altamente adaptable, dirigido y sinérgico para superar la heterogeneidad tumoral, las toxicidades y la resistencia al tratamiento en una variedad de tipos de cáncer”, escriben los investigadores.
Los hallazgos se han publicado en Science Translational Medicine.
Este artículo fue verificado por Rebecca Dyer y editado por Rebecca Dyer. Si bien nos enorgullecemos de nuestro proceso, somos humanos. Si detecta un error, háganoslo saber.