Los priones son uno de los trucos más crueles de la naturaleza.
Las proteínas son cadenas de aminoácidos que necesitan plegarse de maneras muy específicas, un proceso que no siempre funciona como se esperaba. Su cuerpo es bastante bueno corrigiendo estos errores, pero de vez en cuando surge un prión.
Esta no es sólo una proteína torcida y no funcional. Es una forma retorcida que comparte instrucciones de cómo llegó a ser así, al tiempo que resiste los mecanismos de limpieza del cuerpo. A medida que estas instrucciones se propagan por el cerebro, el resultado es una degeneración rápida y progresiva y, en última instancia, la muerte.
Durante años, los científicos han notado inquietantes similitudes entre las enfermedades priónicas y muchas afecciones neurodegenerativas, como el Alzheimer, el Parkinson y la degeneración corticobasal (CBD).
Ambas implican un plegamiento molecular incorrecto y cada vez hay más pruebas de que, al igual que los priones, las proteínas mal plegadas asociadas con estas enfermedades pueden favorecer el plegamiento incorrecto y la agregación de otras proteínas, permitiendo que la patología se propague por el cerebro.
Pero falta una pieza crucial del rompecabezas.
No había evidencia directa de que las proteínas tau mal plegadas involucradas en enfermedades como el Alzheimer estuvieran transmitiendo el modelo de su horrible arquitectura particular.
Ahora, investigadores dirigidos por el biólogo estructural Sjors Scheres y el neurocientífico Michel Goedert del Laboratorio de Biología Molecular MRC en el Reino Unido lo han encontrado.
Inyectaron proteínas tau humanas de individuos con enfermedad de Alzheimer y CBD en ratones, y descubrieron que las propias proteínas tau de los ratones copiaban los pliegues incorrectos introducidos.
La forma de una proteína es esencial para su capacidad de funcionar. Es un poco como el engranaje de una máquina: si el diente de un engranaje se engancha, es posible que no encaje o no gire en la máquina como debería.
Lo que es particularmente insidioso acerca de los priones es que no son simplemente engranajes enganchados: son engranajes enganchados que pasan su gancho a otros engranajes, que luego lo transmiten a otros, una reacción en cadena que se propaga a través del tejido sano, dejando disfunción a su paso.
Este proceso se conoce como siembra con plantilla, y diferentes formas mal plegadas pueden comportarse de manera diferente, produciendo lo que los científicos llaman cepas: arquitecturas de proteínas distintas asociadas con diferentes patrones de enfermedad.
Tau normalmente no es un mal actor. Es una proteína que se encuentra en abundancia en las neuronas, donde actúa como andamio estructural, ayuda al transporte de nutrientes y ayuda a transformar los recuerdos de corto plazo en recuerdos de largo plazo.
Pero a veces tau sale mal. En más de 20 enfermedades neurodegenerativas conocidas colectivamente como tauopatías, la proteína se ensambla formando filamentos anormales.
Así como diferentes cepas de priones están asociadas con diferentes enfermedades priónicas (como la encefalopatía espongiforme bovina y la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob), no todos esos filamentos están destrozados de la misma manera.
Diferentes tauopatías están asociadas con diferentes despliegues de tau. Por ejemplo, el Alzheimer tiene estructuras características, mientras que el CBD tiene otras.
frameborder=”0″ enable=”accelerómetro; reproducción automática; escritura en portapapeles; medios cifrados; giroscopio; imagen en imagen; compartir web” referrerpolicy=”origen-estricto-cuando-origen-cruzado” enablefullscreen>Experimentos anteriores han demostrado que la tau anormal puede causar que la tau sana se pliegue mal, y que la tau anormal tomada de personas con diferentes tauopatías puede producir diferentes patrones de daño en el cerebro de los animales.
Ciertamente parecía un prión. Pero los investigadores aún no sabían si la tau recién plegada estaba copiando en realidad la arquitectura molecular de la tau introducida que inició la reacción en cadena, o si esas arquitecturas distintas podrían explicar los diferentes patrones de enfermedad.
Esto es lo que Scheres y sus colegas querían descubrir.
Extrajeron tau mal plegada del tejido cerebral generosamente donado para la investigación por personas que habían muerto con la enfermedad de Alzheimer o CBD, y la inyectaron en el cerebro de ratones vivos de tipo salvaje.
Esta distinción es importante porque los estudios de la patología tau a menudo utilizan ratones genéticamente modificados para expresar tau humana o hacer que la enfermedad sea más fácil de modelar. Estos ratones tenían su propia tau de ratón ordinaria.
Luego, cuidaron, observaron y probaron cuidadosamente a los ratones durante varios meses.
Al cabo de una semana, la tau humana ya no era detectable en el cerebro de los ratones.
Pero durante las siguientes semanas y meses, la propia tau de los ratones comenzó a desmoronarse. Y no sucedió de la misma manera en los grupos de Alzheimer y CBD.
En ratones que recibieron tau de Alzheimer, la tau de ratón mal plegada se acumuló solo en las neuronas.
En aquellos a los que se les administró CBD tau, se acumuló tanto en las neuronas como en las células gliales de soporte, produciendo estructuras parecidas a las que se ven en los cerebros de los humanos con CBD.
A continuación, los investigadores observaron la tau de ratón mal plegada a escala atómica mediante microscopía crioelectrónica para ver exactamente cómo se habían plegado las proteínas en comparación con su proteína humana original.
El parecido era extraordinario.
En ratones inyectados con tau de Alzheimer, la tau de ratón se había plegado en la misma estructura que se observa en la enfermedad de Alzheimer humana. En ratones a los que se les inyectó CBD tau, la tau de ratón coincidía con la estructura observada en el CBD humano.
La tau humana original había desaparecido hacía mucho tiempo, pero su legado quedó impreso en cada enredo de tau de ratón mal plegada.
Y las diferentes arquitecturas moleculares se asociaron con diferentes patrones de patología: el pliegue del Alzheimer con el patrón de sólo neuronas y el pliegue del CBD con la mezcla distintiva de inclusiones neuronales y gliales.
Curiosamente, a pesar de acumular estas estructuras tau anormales, los ratones parecían sanos.
Aún no está claro si simplemente no vivieron lo suficiente como para que surgieran los síntomas, si se acumuló muy poca tau anormal para causarlos, o si la propagación de tau mal plegada y el daño que finalmente causa son etapas separadas de la enfermedad.
También es importante señalar que esto no significa que las tauopatías en cuestión sean directamente análogas a las enfermedades priónicas. Una característica crítica de estos últimos es que son infecciosos. No se sabe que las taopatías como la enfermedad de Alzheimer y el CBD se transmitan naturalmente de persona a persona.
Los investigadores ahora quieren desentrañar los procesos moleculares que gobiernan cómo las células absorben las semillas de tau, convierten otras proteínas tau y se propagan por el cerebro.
Sus resultados sugieren que los ratones comunes podrían proporcionar un modelo poderoso para hacerlo.
Al determinar qué impulsa este proceso, los investigadores esperan comprender mejor cómo las diferentes cepas de tau producen sus patrones distintivos de enfermedad, conocimiento que en última instancia podría apuntar hacia nuevas formas de diagnosticar y tratar estas afecciones.
La investigación ha sido publicada en Nature.
Este artículo fue verificado por Rebecca Dyer y editado por Rebecca Dyer. Si bien nos enorgullecemos de nuestro proceso, somos humanos. Si detecta un error, háganoslo saber.