AlphaFold desbloquea uno de los mayores acertijos de la biología

El sistema de IA ayuda a los investigadores a reconstruir una de las estructuras moleculares más grandes de las células humanas

Cuando Pietro Fontana se unió al Laboratorio Wu de la Facultad de Medicina de Harvard y al Hospital Infantil de Boston en mayo de 2019, tenía ante él lo que se ha llamado uno de los rompecabezas gigantes más difíciles del mundo. Se trataba de construir un modelo del complejo de poros nucleares, una de las máquinas moleculares más grandes de las células humanas.

“Fue un gran desafío desde el principio”, explica. El complejo ha sido llamado gigante por una buena razón: está formado por más de 30 subunidades proteicas diferentes, denominadas nucleoporinas, y en total contiene más de 1.000 de ellas, intrincadamente entrelazadas.

Entonces, cuando dos años después se sentó a utilizar AlphaFold en su trabajo por primera vez (junto con Alexander Tong de la Universidad de California, Berkeley, que estaba más familiarizado con el sistema de inteligencia artificial), no estaba seguro de si ayudaría. Pero lo que siguió en el verano de 2021 fue un momento decisivo algo inesperado. AlphaFold predijo las estructuras de las nucleoporinas que no se habían determinado previamente, revelando más complejos de poros nucleares en el proceso. Gracias a la IA pudieron generar un modelo casi completo del anillo citoplasmático del complejo.

“Muchos componentes ya eran bien conocidos, pero con AlphaFold también construimos aquellos que eran estructuralmente desconocidos”, afirma. “Comencé a darme cuenta de que en realidad es una herramienta importante y útil para nosotros. Creo que AlphaFold ha cambiado por completo la idea de la biología estructural”.

Los científicos moleculares como Fontana se han dedicado a descifrar el complejo de poros nucleares durante décadas. Es importante porque es un guardián de todo lo que entra y sale del núcleo y se cree que contiene respuestas a un número creciente de enfermedades humanas gravesincluido Esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y otras enfermedades neurodegenerativas. Saber cómo está montado el complejo podría abrir la puerta a otros descubrimientos innovadores, incluso que salven vidas.

El complejo de gran tamaño por sí solo ya es bastante desafiante, pero sus muchas y variadas partes representan una complicación adicional. “Esa es una dificultad importante para lograr una resolución [clear enough] que podemos interpretar la secuencia y estructura del complejo”, dice Hao Wu, el investigador principal del laboratorio. Incluso con una gran cantidad de datos, hasta ahora el equipo sólo había logrado imágenes estructurales de resolución media.

Las piezas faltantes del rompecabezas también obstaculizaron el progreso. Sin el juego completo, es difícil saber cómo encaja la sierra de calar, afirma Wu. “Para descubrir cómo se unen las diferentes subunidades de proteínas, realmente se necesita ayuda con sus estructuras individuales”, explica Wu.

Aquí es donde AlphaFold cambió el juego para Wu Lab, que también incluía a Ying Dong y Xiong Pi. Al utilizarlo con proteínas encontradas en los huevos de la rana africana con garras (Xenopus laevis), utilizadas como sistema modelo, el equipo logró mapear todas las diferentes estructuras de subunidades, que eran desconocidas hasta entonces. “Cuando empezamos a intentarlo, no sabíamos realmente si las predicciones encajarían bien en el mapa”, recuerda Wu. “Pero eso es lo que pasó. Eso fue bastante notable”.

Por supuesto, la ciencia es un esfuerzo colaborativo. Cuando se trata de resolver un enigma tan intrincado como el complejo de los poros nucleares, no es sólo trabajo en equipo, sino la culminación de la diligencia y la tenacidad. de muchos equipos alrededor del mundo. Al otro lado del Atlántico, científicos del Instituto Max Planck de Biofísica (MPIBP) y del Laboratorio Europeo de Biología Molecular (EMBL) en Alemania han utilizado AlphaFold en combinación con tomografía crioelectrónica para modelar el NPC humano. Lo que han logrado hasta ahora es una nuevo modelo Dos veces más completo que el anterior. Ahora que cubre dos tercios del NPC, se ha resuelto una gran parte del rompecabezas y se ha dado un gran paso hacia la comprensión de cómo controla lo que entra y sale del núcleo celular.

Todavía queda camino por recorrer: queda el último tercio. Y aunque AlphaFold hará que el rompecabezas restante sea más fácil de resolver, los científicos también son conscientes de sus limitaciones. Según Wu, el sistema de IA funcionó bien en el caso del complejo de poros nucleares porque sus subunidades contenían estructuras helicoidales repetidas, que tienden a ser más fáciles de predecir. Pero puede que no sea tan sencillo para otras proteínas.

Es importante no tratar a AlphaFold (ni a ninguna otra herramienta de inteligencia artificial) como el principio y el fin de todo. Pinza. “De hecho, AlphaFold puede dar resultados muy extraños”, dice Wu. “Pero si entiendes cómo predice, puedes tenerlo en cuenta. [in the analysis].”

Aun así, está claro que AlphaFold no sólo ha ampliado los límites de la ciencia, sino que también lo ha hecho en un plazo que antes se consideraba imposible. “Me alegro de que AlphaFold haya aparecido en el momento adecuado porque aceleró todo significativamente”, dice Fontana.

Fontana P., Dong Y., Pi X., Tong AB, Hecksel CW, Wang L., Fu TM., Bustamante C., Wu H. Estructura del anillo citoplasmático del complejo de poros nucleares mediante crio-EM integrador y AlphaFold. Ciencia 376, 6598, (2022). DOI:10.1126/science.abm9326.