El cerebro es como un ecosistema: miles de diferentes tipos de células conectarse para formar una web grande e interdependiente. Y así como los biólogos documentan especies de plantas y animales, los neurocientíficos han pasado décadas identificando diferentes “especies” de neuronas y otras células cerebrales que las apoyan. Han encontrado más de 3.000 tipos de células se propagan por todo el cerebroincluidas las neuronas de araña rodeadas de brazos ramificados, neuronas piramidales con fibras nerviosas de largo alcance y astrocitos en forma de estrella que ayudan a las neuronas a formar nuevas conexiones entre sí.
Esta diversidad recién descubierta no es solo una imagen hermosa para los neurocientíficos, sino que también es clave para comprender cómo funciona el cerebro y qué sale mal en ciertas enfermedades cerebrales. De Enfermedad de Parkinson a esquizofreniamuchos trastornos cerebrales provienen de tipos específicos de células cerebrales.
“Mientras haya estado haciendo neurociencia, ha sido un objetivo de los investigadores tener herramientas de orientación de tipo de células cerebrales”, dice Jonathan Ting del Allen Institute, un centro de investigación sin fines de lucro en Seattle. Ahora los tienen en espadas. En una flota de ocho estudios financiados por los Institutos Nacionales de Salud y publicados la semana pasada, científicos de 29 instituciones de investigación encontró y probado más que 1,000 nuevo maneras a casa en tipos de células específicos, sin importar dónde estén en el cerebro.
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La técnica detrás de estas herramientas utiliza virus que no causan enfermedades (llamados virus adenoasociados o AAV) para administrar genes directamente a neuronas específicas. Esto puede hacer que las células hagan casi cualquier cosa. Los científicos pueden apagarlos, activarlos, “encenderlos como un árbol de Navidad” con proteínas brillantes o entregar terapias genéticas directamente a ellos, dice Ting, autor principal de uno de los nuevos estudios. Los investigadores han probado la técnica solo en animales no humanos, pero la mayor parte de las herramientas funcionan entre especies de mamíferos y probablemente también funcionarían en humanos. Las terapias genéticas AAV similares y menos dirigidas ya están aprobadas para tratar atrofia muscular espinal y se están probando en ensayos clínicos para Enfermedad de Huntington.
“Hay muchos buenos ejemplos” de cómo se están utilizando AAV para tratar la enfermedad cerebral, dice Nikolaus McFarland, neurólogo de la Universidad de Florida, que trata enfermedades neurodegenerativas como Parkinson y Huntington. “Es algo realmente emocionante”.
Transbordadores virales
Cada tipo de células cerebrales es como una criatura única. Los científicos han categorizado las células en función de su forma, ubicación y propiedades eléctricas, y, en general, en función de los genes que expresan más de la biblioteca completa de ADN de un organismo. Al expresar ciertos genes, estas células llevan a cabo acciones específicas, como la construcción de proteínas especializadas. Si los investigadores pueden identificar un fragmento único de código genético que se activa solo en esas células, pueden usar ese fragmento para atacarlas.
Luego, unen este fragmento genético, llamado potenciador, a un AAV que ha sido destripado de su ADN viral. Pueden llenar la cáscara viral con genes específicos para administrar a esas células. Las cáscaras ahora llenas entran en el torrente sanguíneo como una flota de transbordadores de suministro, evitando la barrera hematoencefálica, pero solo pueden activar su carga genética en las células con el potenciador.
En los nuevos estudios, los investigadores se centraron en los tipos de células en tres partes del cerebro: la capa externa del tejido cerebral llamado corteza que juega un papel en el pensamiento de nivel superior, el cuerpo estriado, que es parte de los ganglios basales (un tramo de tejido cerebral profundo) que se ve afectado en Huntington y la enfermedad de Parkinson y la médula espinal, cuyas neuronas motoras están destruidas en Amyotrofic Scersosis (als). El consorcio de 247 científicos fue financiado por la investigación del cerebro del NIH a través de la iniciativa de neurotecnologías innovadoras (cerebro) avanzando como parte de un proyecto de investigación más amplio llamado Armamentario para el acceso de células cerebrales de precisión. Los científicos encontraron y probaron más de 1,000 AAV potenciadores, ahora disponibles gratuitamente para los investigadores, que se dirigen a tipos de células específicos en esas regiones cerebrales clave.
Ajustar el cerebro
Anteriormente, estos AAV de potenciadores habían sido desarrollados en un goteo lento por diferentes laboratorios, pero “ahora tenemos miles de herramientas ”para ajustar tipos de células específicos, dice Bosiljka Tasic, director de genética molecular del Instituto Allen y autor principal de uno de los nuevos estudios.
Los investigadores pueden cargar estos transbordadores AAV con todo tipo de genes diferentes para responder diferentes preguntas. En algunos casos, incluso ver las neuronas en acción es motivo de celebración: “Algunas de ellas son células muy raras que no encontrarías aleatoriamente hurgando en el tejido cerebral”, dice Ting. Para observarlos, los investigadores pueden introducir un gen que hace una proteína brillante que ilumine las neuronas esquivas desde el interior para revelar su estructura y cómo se conectan con otras células cerebrales.
Los investigadores también pueden controlar cómo ciertas células cerebrales disparan y cambian su actividad hacia arriba o hacia abajo para ver cómo el cambio afecta el comportamiento de un animal. Para hacer esto, los investigadores insertan un gen en las células objetivo que crea una proteína sensible a la luz llamada opsina; Luego pueden brillar longitudes de onda específicas de luz en el cerebro para hacer que esas células disparen al mando. El equipo de Ting utilizó esta técnica, llamada optogenética, para estimular ciertas células en el cuerpo estriado de ratones. Cuando los investigadores estimularon esas células en un solo lado del cerebro, los ratones comenzaron a moverse más en un lado de su cuerpo que en el otro, lo que les hizo ir en círculos.
Estas intervenciones son reversibles y repetibles. “Esa es la parte que es realmente satisfactoria para los neurocientíficos”, dice Ting. “Puedes apagarlos, volver a encenderlos y luego ver cómo eso afecta el circuito cerebral”.
Es “entonces Mucho mejor y también mucho más informativo “que destruir partes enteras de un cerebro de ratón para ver lo que sucede, como es el caso con mucha investigación de neurociencia del siglo pasado, dice Tasic.” Esa región del cerebro puede tener cien tipos de células diferentes “, por lo que poder activarlos e inactivarlos más precisamente revelará más información sobre cómo funcionan estos circuitos, dice ella.
Nuevos tratamientos
Hasta ahora, el nuevo AAV de potenciador se ha probado en ratones, ratas y macacos. “Seguimos intentando más y más especies”, dice Ting. “Ni siquiera hemos descubierto cuál es el límite”.
Y eso nos lleva a los humanos. “Esa es realmente la respuesta a la pregunta ‘¿Por qué nos importa?'”, Dice. “Hemos creado una fuerte evidencia de que algunas de estas herramientas, tal vez no todas ellas, sino muchas de ellas, pueden trabajar entre especies en humanos y podrían representar el comienzo de un nuevo desarrollo de vectores terapéuticos que podrían usarse para tratar más finamente los trastornos cerebrales debilitantes”.
Para estos tratamientos, los AAV potenciadores podrían administrar la terapia génica directamente a las células cerebrales que la necesitan. Los mejores candidatos para esta técnica son las enfermedades neurodegenerativas, como la ELA, la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Huntington. Los investigadores están trabajando actualmente en terapias genéticas AAV para estas condiciones y otras que se dirigen a regiones enteras del cerebro en lugar de tipos específicos de células cerebrales. Los ensayos de estas terapias indican que Son en gran medida seguros. “Ahora tenemos muchos buenos ejemplos de AAV que se usa”, dice McFarland. “Tenemos [a] Buen registro de seguridad para eso “.
“Hay muchas cosas que todavía no entendemos sobre las enfermedades neurodegenerativas”, agrega, y estos pequeños transbordadores virales permitirán a los científicos hacer esos descubrimientos que permiten nuevos tratamientos. Si bien cada uno de estos trastornos cerebrales es único, descifrarse a uno de ellos podría ayudar a los científicos a descifrar a los demás también, McFarland dice: “Lo creo de todo corazón”.