En 2006, el inmunólogo y ganador del Premio Nobel de 2025, Shimon Sakaguchi, coescribió un artículo en Scientific American que ahora parece profético. En el artículo, titulado “Pacificadores del sistema inmunológico”, Sakaguchi trazó una línea temporal de importantes estudios que lo llevaron al descubrimiento de un tipo esquivo de célula inmunitaria al que llamó células T reguladoras.
En la década de 1980, el campo había descartado en gran medida la existencia de tal clase de células, pero Sakaguchi y otros científicos demostraron que las células T reguladoras, o Tregs, son las “pacificadoras” integrales que evitan que el sistema inmunológico reaccione exageradamente y dañe al propio cuerpo. Ese proceso, conocido como tolerancia inmune periférica, impide que el principal mecanismo de defensa del cuerpo entre en modo de autodestrucción, llamado autoinmunidad.
Los experimentos que Sakaguchi catalogó en Scientific American hace casi 20 años fueron reconocidos la semana pasada en la ceremonia del Premio Nobel 2025 en Estocolmo, donde él y los inmunólogos Mary E. Brunkow y Fred Ramsdell compartieron el premio en fisiología o medicina por sus descubrimientos.
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“No me lo esperaba y, por supuesto, me sentí muy satisfecho”, afirma Sakaguchi. “Estoy feliz de tener este honor. Pero al mismo tiempo, realmente aprecio a la comunidad de científicos que han trabajado juntos. El progreso de este campo se debe realmente al esfuerzo colectivo de muchos científicos e inmunólogos”.
En una entrevista exclusiva, Scientific American se reunió con Sakaguchi el 7 de octubre (EDT), el día después del anuncio del premio. Discutió los hallazgos cruciales que llevaron al descubrimiento de células T reguladoras y ensayos clínicos que aprovechan estas células para tratar potencialmente infecciones crónicas, cáncer y enfermedades autoinmunes.
[An edited transcript of the interview follows.]
¿Cuál fue su viaje en la búsqueda de células que suprimieran el sistema inmunológico? ¿Qué te atrajo de ellos?
Estaba muy interesado en las enfermedades autoinmunes porque nuestro sistema inmunológico normalmente defiende nuestras células de los microbios invasores (virus y bacterias), pero a veces es agresivo y destruye las células de nuestro cuerpo y causa enfermedades autoinmunes como la artritis reumatoide y la diabetes tipo 1. Entonces el sistema inmunológico tiene dos aspectos: bueno y malo. ¿Cuál es el mecanismo detrás de esto? Si podemos comprender ese mecanismo, podremos tratar enfermedades autoinmunes, o lo contrario: hacer que el sistema inmunológico ataque células anormales, como las células cancerosas, que surgen en nuestro cuerpo.
Ese era mi interés cuando era estudiante de medicina y luego me convertí en investigador para abordar este enigma. En ese tiempo [in the 1980s]el único método disponible para estudiar la autoinmunidad era el modelo de ratón. Descubrí que a los ratones recién nacidos, si se les quita el timo [an organ in the chest that produces various types of T cells]desarrollan espontáneamente enfermedades de tipo autoinmune. Y luego lo interesante fue: si se inoculan a los ratones sin timo células T normales de ratones adultos no afectados, se puede prevenir el desarrollo de la enfermedad, lo que significa que en la colección normal de células T en el timo, debe haber algunas células que puedan prevenir o suprimir el desarrollo de la enfermedad. Ese fue el comienzo de mi carrera investigadora.
¿Qué le convenció de que existían células T reguladoras cuando otros abandonaron la teoría?
Estaba convencido de que las enfermedades autoinmunes, similares a [how they can arise] en humanos, se puede producir en animales sanos simplemente manipulando el sistema inmunológico: eliminando ciertas células T. Ese siempre fue un fenómeno muy sólido para mí. Si otras hipótesis u otras ideas pudieran explicar lo que vimos, seguiría ese concepto o idea. Siempre comparé lo que creía y lo que [other theories] mostró: cuál tenía mejor poder explicativo. Nuestros resultados no fueron tan malos, e incluso mejores, así que esa fue la razón por la que continué mi investigación sobre las células T reguladoras.
Es realmente una cuestión clave en la inmunología moderna: ¿Cómo podemos darnos cuenta o entender por qué el sistema inmunológico no reacciona con nosotros mismos?
En 2006 usted escribió un artículo para Scientific American titulado “Pacificadores del sistema inmunológico”. ¿Cómo se les ocurrió el nombre de “fuerzas de paz” para las células?
Esto lo acuñó mi colega y coautor de ese artículo, Zoltan Fehervari, que ahora es editor de Nature. En ese momento, hablamos sobre cómo podemos nombrarlos y hacerlos más identificables. Y luego se le ocurrió esa idea: “pacificador”. Fue un nombre muy bonito porque, más adelante, nos fuimos dando cuenta de que las células T reguladoras no sólo son inmunosupresoras sino que también tienen otras funciones, como promover la reparación de tejidos. Entonces son fuerzas de paz para muchas cosas.
Básicamente, usted documentó en el artículo cuán fundamental fue este trabajo hace casi dos décadas. ¿Pensó entonces que su investigación sería reconocida con el Premio Nobel?
En realidad, no lo hice. Realmente esperaba que pudiéramos comprender mejor la autotolerancia inmunológica. Es una cuestión importante y de larga data en inmunología. Incluso los premios Nobel de 1960 fueron otorgados a Peter Medawar y Frank Macfarlane Burnet, quienes demostraron que la tolerancia inmune es adquirida, no innata. Bueno, eso es realmente interesante, pero ¿cómo sucede? Ha habido varias teorías, incluida la eliminación clonal: eliminar los peligrosos clones autorreactivos [of T cells]. Se eliminan cuando son inmaduros y se producen en el sistema inmunológico. Pero eso no podría explicar cómo ocurren las enfermedades autoinmunes habituales, por ejemplo, la diabetes tipo 1 o la artritis reumatoide. Por tanto, se trata realmente de una cuestión clave en la inmunología moderna: ¿cómo podemos darnos cuenta o comprender por qué el sistema inmunológico no reacciona con nosotros mismos?
¿Hay alguna terapia o aplicación de tu trabajo que esté cerca de llegar a la clínica?
Lo fascinante de las células T reguladoras es que están especializadas en la supresión inmune, lo que significa que si se fortalecen sus funciones o se aumenta su número, podría ser una buena forma de tratar la autoinmunidad, las alergias o diversas enfermedades. Por otro lado, si se reduce la cantidad de estas células o se debilita su función, entonces se puede mejorar la respuesta inmune. Por tanto, podría ser bueno para la inmunidad contra el cáncer. Seguimos ambas direcciones, nuestro equipo y muchos otros. Hay muchos, muchos ensayos en marcha; en el anuncio del Nobel, el presidente nos dijo que ahora hay más de 200 ensayos clínicos en curso.
Nuestro enfoque es un poco desafiante. Para la inmunidad contra el cáncer, estamos investigando cómo aumentar la eficacia de las inmunoterapias contra el cáncer actuales. Por ejemplo, el bloqueo actual de los puntos de control inmunológico [a type of therapy that uses lab-made antibodies, or inhibitors, that block signals so the immune response can attack cancer cells] Es quizás entre un 20 y un 30 por ciento efectivo y no curativo. Entonces nuestra idea es: las células T reguladoras son realmente abundantes en el tejido canceroso y suprimen respuestas inmunes antitumorales efectivas. ¿Cómo podemos eliminarlos en el tejido tumoral? Se pueden diseñar anticuerpos para eliminar Tregs. Podríamos combinar eso con el actual bloqueo de los puntos de control inmunológico y tal vez hacer que la inmunoterapia contra el cáncer sea más efectiva.
Si pensamos en el futuro, podríamos desarrollar un fármaco oral de pequeñas moléculas que pueda tener un efecto similar a los anticuerpos moleculares contra Tregs. [molecules that are typically delivered intravenously in most trials]. Entonces podremos mejorar la inmunoterapia contra el cáncer, no sólo en los países desarrollados sino también en los países en desarrollo.
Mencionaste que esto podría ser la base de los tratamientos contra el cáncer. ¿Qué pasa con las infecciones que inhiben el sistema inmunológico, como el VIH/SIDA?
Por lo tanto, aumentar la respuesta inmune podría ser bueno en un entorno de inmunidad tumoral pero también para infecciones crónicas. Todavía no sabemos si funcionaría, pero si se puede fortalecer la respuesta inmune reduciendo el número de Treg, creo que es una idea para abordar las infecciones crónicas.
¿Qué consejo le gustaría dar a los científicos que inician su carrera?
Quizás sea común, pero lo realmente importante es: si estás interesado en algo, en la ciencia o lo que sea, entonces continúa trabajando en eso. Tus intereses pueden cambiar a lo largo de tu estudio o gracias a tus esfuerzos, pero encontrarás algo en el paisaje. Algún día quizás te des cuenta de que ahora estás haciendo algo diferente a los demás y que es más fascinante de lo que perseguías originalmente. Hoy en día se espera que hagas algo muy, muy pronto y tengas un resultado. Pero siempre lleva tiempo llegar a algo importante.