LOS RATONES CON inestabilidad de la columna lumbar no deberían haberse movido mucho. Sus vértebras, desestabilizadas quirúrgicamente para imitar el tipo de degeneración que afecta a millones de personas con dolor de espalda crónico, habían desarrollado los signos reveladores de la afección: placas terminales porosas y escleróticas y una invasión de nervios sensibles al dolor en tejidos donde no pertenecen. Pero después de dos meses de inyecciones diarias de hormonas, estaban corriendo sobre sus ruedas de actividad, tolerando la presión en la columna y retirándose más lentamente del calor. Algo había cambiado en la arquitectura de su dolor.
La hormona paratiroidea, PTH para los investigadores, ya se prescribe para la osteoporosis, donde sus efectos de formación de huesos están bien establecidos. Pero Janet Crane, de la Universidad Johns Hopkins en Baltimore, y sus colegas sospechaban que podría hacer más que fortalecer los esqueletos. Su intuición, publicada el mes pasado en Bone Research, revela un mecanismo que podría cambiar la forma en que pensamos sobre el dolor lumbar crónico: no sólo como un problema estructural, sino como una conversación entre huesos y nervios que ha salido terriblemente mal.
El dolor lumbar es sorprendentemente común y afecta hasta al 42 por ciento de las personas entre 40 y 69 años, con costos anuales en Estados Unidos que superan los 100 mil millones de dólares. Sin embargo, la mayor parte se clasifica como “inespecífica”: los médicos no pueden señalar una causa estructural clara. El equipo de Crane se centró en un sospechoso: la placa vertebral, una capa delgada entre los discos de la columna y las vértebras que normalmente amortigua los golpes. Durante el envejecimiento o la tensión mecánica, estas placas terminales sufren una transformación preocupante. Se calcifican, desarrollan poros y, de manera crítica, son invadidos por fibras nerviosas sensoriales que no tienen por qué estar allí.
La investigación probó la PTH en tres modelos de ratón diferentes: ratones envejecidos naturalmente a los 22 meses, ratones jóvenes con inestabilidad espinal inducida quirúrgicamente y ratones SM/J con susceptibilidad genética a la degeneración acelerada. Los tres grupos mostraron patrones similares de deterioro de la placa terminal. Los tres respondieron al tratamiento con PTH con mejoras mensurables.
Las exploraciones con micro-CT revelaron los primeros cambios: los ratones tratados con PTH mostraron un mayor volumen óseo en sus placas terminales, con una disminución de la porosidad y el espacio de los poros. Básicamente, se estaban reconstruyendo las placas terminales. Pero la estructura por sí sola no explica el alivio del dolor. El equipo utilizó inmunofluorescencia para visualizar algo más sutil: las propias fibras nerviosas, marcadas por proteínas llamadas PGP9.5 y CGRP. En los ratones tratados, estas fibras nerviosas aberrantes disminuyeron significativamente tanto en los cuerpos vertebrales como en las placas terminales. Aún más revelador, la expresión de CGRP disminuyó en los ganglios de la raíz dorsal, los centros neuronales donde se procesan las señales sensoriales. El sistema nervioso no sólo estaba bloqueado; estaba siendo recableado.
El mecanismo se centra en células óseas llamadas osteoblastos, que forman tejido óseo nuevo. El equipo de Crane eliminó genéticamente los receptores de PTH específicamente en las células que expresan osteocalcina, un linaje que incluye osteoblastos y osteocitos. Sin estos receptores, la PTH perdía su poder. Las placas terminales permanecieron porosas, los ratones permanecieron hipersensibles y las fibras nerviosas aberrantes persistieron. Resultó que los osteoblastos fueron los intermediarios cruciales.
Pero, ¿qué señal enviaban estas células óseas al sistema nervioso? Los investigadores examinaron genes en busca de factores de orientación repelente: moléculas que alejan activamente las fibras nerviosas. Surgieron tres candidatos: Slit3, Sema3a y EphrinB2. Sin embargo, sólo Slit3 aumentó significativamente en ratones de edad avanzada tratados con PTH en comparación con los ratones de edad avanzada tratados con vehículo y con los controles jóvenes. En líneas celulares de osteoblastos cultivadas, la PTH aumentó la expresión de Slit3 de forma dosis-dependiente. Experimentos adicionales relacionaron esto con un factor de transcripción llamado FoxA2, que se une al promotor del gen Slit3 y aumenta la producción cuando hay PTH presente. La cadena de mando era clara: la PTH activa los osteoblastos, que activan FoxA2, que produce Slit3, que repele las fibras nerviosas invasoras.
Para confirmar el papel de Slit3, el equipo utilizó un dispositivo de microfluidos, esencialmente un laberinto para neuronas. Cultivaron neuronas del ganglio de la raíz dorsal y las expusieron a un medio condicionado de osteoblastos tratados con PTH. Los axones nerviosos se acortaron significativamente que en los controles. La adición de un anticuerpo Slit3 para bloquear la acción de la proteína revirtió este efecto: los axones se alargaron nuevamente. Por el contrario, la adición de proteína Slit3 recombinante imitó directamente los efectos repelentes de nervios de la PTH. En la prueba final, los ratones modificados genéticamente para carecer de Slit3 en sus osteoblastos no mostraron respuesta al tratamiento con PTH: ni mejora estructural, ni alivio del dolor, ni reducción de las fibras nerviosas.
Los hallazgos encajan en un panorama más amplio que el grupo de Crane ha estado reuniendo. Trabajos anteriores demostraron que los osteoclastos, las células que descomponen el hueso, secretan un atrayente nervioso llamado Netrin-1, que atrae las fibras del dolor hacia las placas terminales en degeneración. El tratamiento con PTH parece restablecer el equilibrio, aumentando el Slit3 que repele los nervios de los osteoblastos mientras reconstruye el hueso poroso. Es un enfoque doble: alejar los nervios y al mismo tiempo reparar el daño subyacente.
Alguna evidencia sugiere que esto también podría funcionar en humanos. Los ensayos clínicos de teriparatida y abaloparatida (análogos sintéticos de la PTH utilizados para la osteoporosis) han informado reducciones en el dolor de espalda entre los pacientes, aunque estos no fueron los criterios de valoración principales que se estudiaron. Los efectos no fueron universales y los estudios no analizaron específicamente la degeneración de la placa terminal. Pero las pistas están ahí.
“Durante la degeneración espinal, los nervios sensibles al dolor crecen en regiones donde normalmente no existen”, explica Crane. “Nuestros hallazgos muestran que la hormona paratiroidea puede revertir este proceso activando señales naturales que alejan estos nervios”. Las implicaciones se extienden más allá de los ratones con columna vertebral alterada quirúrgicamente. Si el mecanismo se mantiene en los humanos, el dolor de espalda crónico podría tratarse no con medicamentos que adormecen la sensación, sino con hormonas que remodelan fundamentalmente la relación entre el hueso y el nervio. La placa vertebral, durante mucho tiempo ignorada como un mero andamiaje anatómico, emerge como un participante activo en el dolor y, potencialmente, en su alivio.
Enlace del estudio: https://www.nature.com/articles/s41413-025-00488-z
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