Al igual que los humanos, no todas las ratas desarrollan el mismo nivel de adicción. Los investigadores estudiaron las diferencias genéticas y moleculares que pueden subyacer a estas diferencias.
Millones de personas en los Estados Unidos sufren de adicción a las drogas.1 “Hay mucho estigma relacionado con la adicción”, dijo Francesca Telese, neurocientífico de la Universidad de California, San Diego. “No todo el mundo se da cuenta de que… es una enfermedad como muchas otras enfermedades complejas”.
Para comprender la adicción, los investigadores suelen observar las neuronas que se activan o las firmas moleculares en todo el cerebro, pero estas herramientas no pueden identificar moléculas específicas relacionadas con la adicción en diferentes tipos de células. Para obtener una comprensión más detallada de los fundamentos moleculares de la adicción, en un estudio publicado recientemente en Genética de la naturaleza Telese y sus colaboradores utilizaron tecnologías de resolución unicelular para comprender mejor la adicción a la cocaína en un grupo diverso de ratas.2 Centrándose en la amígdala, la parte del cerebro implicada en las emociones y los recuerdos, descubrieron que muchos marcadores moleculares de la adicción se relacionan con la forma en que las células generan y utilizan la energía, lo que puede apuntar a un tratamiento para las conductas relacionadas con la adicción.
Los investigadores suelen utilizar ratas genéticamente idénticas en sus estudios, que no reflejan cómo varían los comportamientos de adicción entre los individuos. El nuevo estudio, codirigido por Telese y Graham Mc Vicker, genetista del Instituto Salk, utilizó en su lugar ratas genéticamente diversas. “Eso es un desafío”, dijo Elizabeth Heller, un neurocientífico de la Universidad de Pensilvania que no participó en el estudio. “Pero los autores lo superaron brillantemente e hicieron esta enorme contribución a nuestra comprensión de la genética y los perfiles de expresión genética de estas cepas”.
Los investigadores primero les dieron cocaína a las ratas y los animales aprendieron a autoadministrarse la droga. Con el tiempo, desarrollaron niveles altos o bajos de adicción. Para estudiar cómo la adicción en ausencia de drogas afectaba al cerebro, los investigadores luego retuvieron la droga para que las ratas sufrieran abstinencia. Al utilizar RNA-seq y ATAC-seq de un solo núcleo para medir la expresión genética en las amígdalas de las ratas, el equipo de Telese y McVicker determinó qué tan accesibles eran las diferentes partes del ADN en cada célula individual. Esto les permitió estudiar qué genes eran los más activos en diferentes tipos de células y combinar esta información con mediciones de los comportamientos de consumo de drogas y la señalización neuronal de las ratas.
Los investigadores encontraron que las ratas con una adicción más fuerte tenían diferencias en los genes relacionados con la producción y el uso de energía. “La forma en que las células utilizan la energía es muy importante para los comportamientos relacionados con la adicción”, dijo Telese. Una forma en que la energía podría afectar las células cerebrales es cambiando la señalización del neurotransmisor GABA (la principal forma en que las neuronas inhiben la transmisión de señales) que había sido implicada en la adicción por estudios previos.3 Cuando los investigadores midieron la señalización de GABA, ésta estaba elevada en las neuronas inhibidoras de las ratas adictas.
El científico pensó que los cambios en el uso de energía también podrían afectar el funcionamiento de la maquinaria celular. Por ejemplo, algunas proteínas llamadas factores de transcripción pioneros pueden unirse al ADN y cambiar su conformación para afectar la expresión genética, lo que requiere energía. Al observar los datos de ATAC-seq, los investigadores observaron que las regiones del ADN a las que era más fácil acceder eran lugares donde se unen los factores de transcripción pioneros. El equipo planteó la hipótesis de que esta podría ser otra forma en que la energía está involucrada en la adicción, y que las diferencias genéticas entre individuos podrían cambiar la actividad de los factores de transcripción y la fuerza de la adicción resultante.
Si bien este estudio se centra en la adicción a la cocaína, a Telese le animó ver un estudio reciente preimpresión que encontró cambios similares en el metabolismo y la energía en modelos de adicción a opioides en monos y humanos.4 “No todas las drogas son iguales, pero las características de la adicción son las mismas”, dijo Telese. “Es posible que este sea un mecanismo común en diferentes adicciones, pero por supuesto necesitamos probarlo”.
McVicker espera ampliar el estudio a más ratas para capturar una diversidad más amplia en la genética y los comportamientos de adicción, lo que podría ayudar a los investigadores a encontrar marcadores genéticos que predicen si un individuo se volverá adicto. “Tenemos que identificar absolutamente [genetic markers] para ayudar a determinar quién es más susceptible en la población y tal vez poder brindar apoyo profiláctico”, dijo Heller.
Los investigadores están buscando un fármaco potencial que pueda atacar estas vías relacionadas con la adicción en humanos. En este estudio, el equipo probó una molécula que bloquea la enzima glioxalasa 1, que participa en la señalización GABAérgica, y descubrió que reducía la tendencia de las ratas a buscar y consumir drogas después de un período libre de drogas. Para traducirlo a los humanos, Heller pensó que la terapia podría necesitar ser más específica para evitar afectar otros comportamientos controlados por este tipo de señalización, pero enfatizó la importancia de buscar drogas para tratar las adicciones. “No tenemos opciones terapéuticas”, dijo Heller. “Entrar en este espacio es extremadamente importante para la población de pacientes”.
McVicker estuvo de acuerdo y añadió que los estudios genéticos también pueden hacer mella en los estigmas existentes en torno a la adicción. “Nuestro estudio [shows] que existen fundamentos moleculares que se relacionan con la genética”, dijo McVicker. “Cuando pensamos en esa epidemia de adicción a las drogas, deberíamos pensar en tratarla como si fuera cualquier otra enfermedad”.
Referencias:
- Administración de Servicios de Salud Mental y Abuso de Sustancias. Uso de sustancias clave y Indicadores de salud mental en Estados Unidos: resultados de la Encuesta Nacional 2021 sobre uso de drogas y salud. Departamento de Salud y Servicios Humanos de EE. UU. https://www.samhsa.gov/data/sites/default/files/reports/rpt39443/2021NSDUHFFRRev010323.pdf
- Zhou JL, et al. La genómica de un solo núcleo en ratas consanguíneas con comportamientos divergentes similares a la adicción a la cocaína revela cambios en la inhibición GABAérgica de la amígdala. Genética de la naturaleza. 2023;26(11):1868-1879.
- Nutt DJ y Néstor LJ. El sistema GABA y la adicción. En: Addiction (2ª ed.) Oxford, Reino Unido: Oxford University Press; 2018. pág. 55-68.
- Phan BN, et al. La transcriptómica de núcleos únicos en el cuerpo estriado de primates humanos y no humanos implica daño neuronal en el ADN y señalización proinflamatoria en el trastorno por consumo de opioides. bioRxiv. 2023.