Al principio de la progresión del Alzheimer y otras enfermedades neurodegenerativas, el ADN dentro de las neuronas comienza a mostrar signos de debilidad.
Las roturas de doble cadena, en las que ambas “patas” de la escalera del ADN se rompen en el mismo punto, son un problema grave que puede provocar la muerte de una célula o su desintegración.
En las neuronas, estas roturas ocurren a tasas mucho más altas en personas con enfermedad de Alzheimer que en la población general, lo que sugiere que pueden estar contribuyendo a los síntomas de la enfermedad.
Los científicos han comenzado recientemente a investigar cómo las roturas del ADN y la inflamación contribuyen al Alzheimer.
Un estudio publicado en 2022, por ejemplo, utilizó un modelo de ratón con Alzheimer para demostrar que las neuronas con roturas de doble cadena pueden desencadenar una respuesta inmune en el cerebro que inflama la microglía.
La activación crónica de la microglía (las células inmunitarias residentes en el cerebro) es una parte central del Alzheimer que, en 2020, sugirieron los científicos, “podría potencialmente modularse en varios puntos de la trayectoria de la EA para prevenir o modificar la progresión de la enfermedad”.
Ahora, los neurocientíficos detrás de un nuevo estudio publicado en FEBS Open Bio dicen que han encontrado una manera de hacer exactamente eso, utilizando un medicamento que ya pasó la Fase 1 de ensayos de seguridad y tolerabilidad en hombres humanos sanos.
El fármaco, KCL-286, se puede tomar por vía oral y cruza fácilmente la barrera hematoencefálica. Estimula el crecimiento de los nervios activando una proteína específica en la vía del ácido retinoico.
Fue desarrollado originalmente para tratar lesiones de la médula espinal y de los nervios, y aún se están realizando pruebas para estas aplicaciones.
Pero el equipo que lo desarrolló vio que también podría tener potencial para el Alzheimer.
Y una vez superadas las pruebas de seguridad, ese potencial podría realizarse con bastante rapidez.
“Esto reducirá drásticamente el plazo tradicional de varios años necesario para el desarrollo de nuevos fármacos”, afirma Jonathan Corcoran, neurocientífico del King’s College de Londres, que participó en el nuevo estudio y en el desarrollo del fármaco original.
Corcoran y sus colegas han probado el fármaco en ratones macho genéticamente modificados para desarrollar un exceso de placas de beta amiloide en sus cerebros, en una condición similar a la enfermedad de Alzheimer.
Tres de estos ratones modelo de Alzheimer (llamados ratones Tg2576) recibieron una inyección de KCL-286 tres veces por semana desde que tenían 15 meses hasta que cumplieron 18 meses.
Otro grupo de ratones Tg2576 recibió inyecciones inactivas siguiendo el mismo programa; mientras tanto, también se mantuvieron en las mismas condiciones tres ratones más, sin modificaciones genéticas, para comparar.
A los 18 meses, los investigadores sacrificaron a todos los ratones y recolectaron sus cerebros para examinarlos más de cerca bajo el microscopio, utilizando varias soluciones de tinción para resaltar diferentes tipos de proteínas y moléculas que habían estado activas.
La reparación de roturas de doble hebra mejoró enormemente en ratones que recibieron las inyecciones de KCL-286.
Esto se debió en parte a que el fármaco aumentó la producción de un factor de reparación del ADN llamado BRCA1, que se sabe que suprime los tumores en el cáncer (otra situación en la que las roturas de doble cadena causan problemas).
Los investigadores observaron que la expresión de BRCA1 suele ser menor en ratones modelo con Alzheimer no tratados que en ratones normales.
“Estos hallazgos probablemente reflejan una falla en las vías de reparación del ADN en estados patológicos más avanzados”, señalan los autores.
Pero ese no fue el caso del modelo específico de ratón con Alzheimer utilizado aquí.
“Por el contrario, en el ratón Tg2576, observamos una aparente regulación positiva compensatoria de BRCA1 en las neuronas del hipocampo”, escribe el equipo.
Esto sugiere que los cerebros de los ratones Tg2576 no tratados todavía estaban intentando (aunque sin mucho éxito) reparar el daño en el ADN.
También vieron evidencia de que KCL-286 había “calmado” la microglía en ratones modelo con Alzheimer, devolviendo su apariencia a algo más similar a la de los ratones libres de la enfermedad. Parecía tener efectos igualmente beneficiosos sobre los astrocitos.
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“Nuestros hallazgos demuestran que KCL-286 no sólo ataca el daño del ADN sino que también reduce la inflamación, dos procesos que ocurren muy temprano en la progresión de la enfermedad de Alzheimer”, dice María Gonçalves, neurocientífica del King’s College de Londres que participó tanto en la nueva investigación como en el descubrimiento del fármaco original.
“Esto resalta su potencial como terapia modificadora de la enfermedad en lugar de simplemente abordar los síntomas”.
La investigación fue publicada en FEBS Open Bio.
Este artículo fue verificado por Michael Irving y editado por Rebecca. Pintor. Si bien nos enorgullecemos de nuestro proceso, somos humanos. Si detecta un error, háganoslo saber.