Descubrir nuevas moléculas para usos específicos es un importante motor de progreso en una amplia variedad de industrias, ya sean compañías farmacéuticas que buscan nuevos medicamentos o compañías de electrónica o energía que buscan nuevos materiales con propiedades particulares. Pero también es en gran medida un proceso de prueba y error, porque todavía no hay ninguna manera de predecir perfectamente cómo se comportará un compuesto químico determinado en términos de las innumerables propiedades y respuestas diferentes que pueden exhibir los materiales.
Recientemente se han logrado avances en el uso de la inteligencia artificial y el aprendizaje automático para complementar o acelerar cálculos laboriosos basados en principios físicos que pueden al menos proporcionar una orientación inicial sobre qué compuestos vale la pena sintetizar y probar. Ahora, un nuevo método desarrollado en el MIT muestra que cuando hay pocos datos sobre alguna propiedad tecnológicamente relevante, como las afinidades del ligando por un objetivo celular recientemente descubierto para un fármaco potencial, este enfoque puede superar a otros métodos existentes para reducir el campo de posibles moléculas que podrían valer la pena examinar.
Los hallazgos fueron reportados en la edición del 14 de septiembre del Journal of Chemical Information and Modeling, en un artículo del estudiante graduado del MIT Akshat Shirish Zalte y el recién graduado Jackson Burns PhD ’26, el investigador científico Charlles Abreu, el profesor William Green y tres investigadores de la compañía química BASF.
Una versión anterior del artículo ha estado en línea desde el año pasado, y el modelo de código abierto que desarrolló el equipo, llamado CheMeleon, ya ha encontrado un uso regular por parte de varias compañías farmacéuticas. CheMeleon se creó utilizando ChemProp, un paquete de aprendizaje automático de código abierto también desarrollado y mantenido por el grupo Green del MIT, y cualquiera puede descargar CheMeleon a través de ChemProp y ajustarlo para sus propios fines.
A principios de este año, OpenADMET organizó un concurso para intentar predecir las propiedades de una variedad de moléculas nuevas que no habían sido sintetizadas previamente, dice Green, profesor Hoyt Hottel de Ingeniería Química. “Fue un gran concurso, participó mucha gente”, afirma. Cuando se anunciaron los ganadores, resultó que nueve de los 20 mejores participantes habían utilizado CheMeleon en su proceso. “Entonces empezamos a recibir todo tipo de consultas de las compañías farmacéuticas sobre esto, pero nuestro artículo acababa de ser enviado; ni siquiera había sido revisado por pares ni nada por el estilo todavía”.
Mientras el documento atravesaba ese proceso de revisión, su influencia ya se estaba extendiendo. Al menos una compañía farmacéutica, dice Green, “envió un mensaje a toda su gente y dijo: ‘Cada vez que estés modelando una propiedad, comienza con CheMeleon, esa es nuestra nueva política de la compañía'” al tomar decisiones iniciales sobre qué moléculas seguir.
La clave para CheMeleon fue entrenar previamente un modelo de aprendizaje automático con datos detallados sobre un millón de moléculas diferentes, de modo que aprenda las correlaciones entre la estructura de una molécula determinada y cómo se comporta con respecto a un catálogo de alrededor de 1.600 descriptores que han sido desarrollados por químicos durante décadas. Luego, CheMeleon se puede ajustar para predecir propiedades bien conocidas, como la solubilidad y la viscosidad, hasta propiedades más esotéricas, como la bioactividad o la reactividad, con una determinada proteína o enzima.
Esos millones de moléculas son una fracción minúscula de las innumerables formas en que los átomos pueden unirse entre sí, pero proporcionan suficientes ejemplos para que una vez que el sistema de IA haya sido entrenado con ellas, pueda descubrir por sí solo muchos patrones y relaciones subyacentes, y luego aplicarlos a una molécula nueva y desconocida que se le presente.
“La mayoría de los modelos de aprendizaje profundo actuales requieren más datos que los métodos tradicionales”, afirma Zalte. Algunos modelos exitosos utilizan datos extensos de la literatura publicada en revistas químicas, dice. “No miramos la literatura en absoluto. Simplemente calculamos un montón de descriptores moleculares como el peso molecular o la cantidad de oxígenos, entre otros”. Luego, predecir esos descriptores constituye la base de su tarea previa al entrenamiento.
CheMeleon es un modelo de base previamente entrenado. Inspirándose en los conocidos modelos básicos del lenguaje como ChatGPT y Claide, que esencialmente se desarrollan alimentándolos con cantidades masivas de información de Internet, CheMeleon utiliza descriptores moleculares de un millón de moléculas de PubChem, una gran base de datos de información química disponible gratuitamente mantenida por los Institutos Nacionales de Salud de EE. UU.
Por otro lado, con los modelos clásicos impulsados por expertos, los especialistas en un campo ingresan manualmente conocimientos detallados sobre su tema. Al desarrollar estos modelos clásicos, dice, por ejemplo, la gente sabe por experimentos que una determinada propiedad de interés, por ejemplo la solubilidad, puede relacionarse con descriptores particulares de las mismas moléculas, “como el peso molecular, o la cantidad de oxígenos que están presentes, o qué tan ramificada o voluminosa es la molécula”.
Con el enfoque de este equipo, pueden comenzar con una arquitectura de red neuronal existente y entrenarla para aprender los principios subyacentes. “No lo estamos entrenando para una propiedad específica, sino como un modelo general que comprende cierto nivel de química, de modo que incluso si lo ajustas con sólo unos pocos puntos de datos para la tarea que te interesa, aún puedes obtener un buen rendimiento”, afirma. Esto se debe al hecho de que el modelo “no tiene que aprender todo desde cero”.
Para verificar su utilidad, “comparamos nuestro modelo no solo con otros modelos básicos que existen, sino también con modelos clásicos que aprovechan principios diseñados por expertos”, dice Zalte. Al comparar su rendimiento en 58 casos de prueba, “vemos que nuestro modelo sale victorioso”.
Green añade: “El modelo básico de CheMeleon reduce drásticamente la cantidad de moléculas que deben probarse experimentalmente para predecir con precisión las propiedades de nuevas moléculas. Esto es una gran ventaja, ya que sintetizar y probar una gran cantidad de moléculas es lento y costoso”.
Además de los miembros del MIT, el equipo también incluía a Jochen Sieg, Christian Feldmann y Miriam Mathea, investigadores de BASF SE en Alemania. El trabajo contó con el apoyo del consorcio Machine Learning for Pharmaceutical Discovery and Synthesis, junto con el apoyo de una beca del Departamento de Energía de EE. UU. y MathWorks.